![[personal profile]](https://www.dreamwidth.org/img/silk/identity/user.png){kind=small}
Entry tags:
ВИЧ/СПИД: 30 лет за 30 недель - 1998
Сегодняшний выпуск посвящен открытию, которое одновременно было помещено на обложку двух самых престижных научных журналов - Science и Nature (такое случается нечасто).У ВИЧ единственный вирусный белок, который виден иммунной системе на поверхности вириона - это белок оболочки. Поэтому первые попытки сделать вакцину были нацелены именно на него. Но введение этого белка людям и подопытным животным не вызывало нужного иммунного ответа - вырабатывшиеся в ответ на него антитела не нейтрализовали вирус и первое большое клиническое испытание показало, что они не предотвращали инфекцию. Почему это так, стало понятно после работ в лаборатории Джо Содроски. Там пытались получить кристаллы белка оболочки, которые позволили бы узнать его структуру. Пытались долго и упорно, но кристаллы не образовывались. Дело в том, что для образования кристалла требуется более-менее стабильная форма белка, которая может повторяться в кристаллической матрице в одинаковой конфигурации. Про белок оболочки ВИЧ было известно, что во-первых, он весь обвешан олигосахарами, которые не имеют стабильной структуры, а во-вторых, имеет вариабельные участки, которые тоже очень нестабильны и не сворачиваются в стандартные альфа-спирали и бета-складки. Отсюда и проблемы с кристаллизацией.
Питер Квонг, студент в лаборатории Джозефа Содроски, наделал целую кучу вариантов белка оболочки ВИЧ, из которых он (во многом наугад) вырезал разные вариабельные куски и места крепления олигосахаров и после этого пытался получить кристаллы этих измененных белков. Конечно, такие изменения в последовательности белка могли изменить и его структуру, поэтому все варианты проверялись на функциональность - способность связываться с рецептором, с которым обычно связывается ВИЧ, и на распознование ВИЧ-специфичными антителами. Если структура белка менялась очень сильно, то он переставал связываться с рецептором и/или распозноваться антителами. Такие варианты сразу отбрасывались. И в итоге Питеру удалось получить кристаллы, да не просто белка оболочки, а в комплексе с рецептором и с антителом.
Полученная структура многое объяснила в свойствах белка оболочки. Было уже известно, что он является тримером, но в структуре стало видно, что все неизменные его части спрятаны глубоко в середине комплекса. Когда мономерный белок использовался в качестве вакцины, антитела, выработанные к этим неизменным частям, оказывались бесполезны, потому что в тримере на поверхности вируса эти части были спрятаны. Снаружи оставались лишь изменчивые петли, вырабатывать антитела к которым было бесполезно, потому что они не были важны для функции белка и вирус мог легко их изменять. Более того, множественные олигосахара оказались стратегически расположены на поверхности белка так, что предотвращали доступ к нему антител. Но как же связывание с рецептором? Ведь этот район функционально очень важен для вируса и должен располагаться на поверхности. На структуре было видно, что этот район построен в виде глубокой впадины в поверхности белка, которая часто меняет форму и лишь иногда приоткрывается для связывания с рецептором. После начального слабого связывания с рецептором, белок меняет форму на ту, которая позволяет более прочное связывание (так называемый induced fit). И уже эта форма способна распознать дополнительный ко-рецептор, который и используется вирусом для попадания в клетку. Постоянно меняющаяся конформация белка тоже служит защитой от антител, которые довольно специфчны в распознавании антигенов.Так что эта структура, хотя она и не была полной структурой белка оболочки, многое объясняла в свойствах вируса и в том, почему первые попытки разработать вакцину были неудачными. И, конечно, давала надежду на то, что это знание позволит разработать эффективную вакцину. Как это водится, задача оказалась сложнее, чем ожидалось и реальную пользу в разработке вакцины эта структура начинает приносить лишь сейчас, тринадцать лет спустя. Питер Квонг вырос из студента в профессора и сейчас делает удивительные по красоте и смелости работы, в которых он манипулирует и перестраивает белок оболочки ВИЧ так, как ему угодно. Это позволило, например, ему с товарищами в прошлом году создать "приманку" на которую они выловили из некоторых ВИЧ пациентов нейтрализующие антитела очень широкого спектра действия.
А вот структуру полного немодифицированного белка оболочки с тех пор так получить и не удалось.
Re: Наука организована не эффективно
Один достоверно ушёл в нирвану, один достоверно спасён на небо.
И это - все результаты за более, чем 2000 лет?
Пепел невинно усопших стучит в наши сердца! ;)
А если серьёзно - что Вы хотели от науки? Она оперирует знаниями, каждое из которых - результат неочевидного выбора между громадной палитрой возможностей.
Ньютон, пока додумался до своих простейших законов механики, говорят, полгода перед женой не мог супружеский долг исполнить - настолько в механику погрузился.
А биохимия - это вообще миллиарды и триллионы возможных комбинаций простейших сущностей. Миллионы человеко-часов просто меркнут перед этим спектром возможного.
Re: Наука организована не эффективно
Это все понятно про сложность природы и тернистый путь науки... Бла бла бла...
мой конкретный пример как раз и говорит о том что как "гора рожает мышь"
Таких примеров много. Если бы корпорации и отдельные домохозяйства действовали также "эффективно" как наука то мир рухнул бы еще до Рождества Христова. Институт науки на 90-95 % такой же развод как церкви, политики и тому подобное. Люди очень грамотно и системно паразитируют на отсталости и лени большей части населения.
Re: Наука организована не эффективно
Пример с корпорациями и домохозяйствами, приведенный Вам тоже, к сожалению, неудачен.
Домохозяйства и корпорации живут по уже писаным правилам, в специально выстроенной для них достаточно искусственной негэнтропийной среде. Поместите современного офисного работника в "чисто поле" и попросите его воспроизвести весь технологический процесс своей корпорации без инструментов, подготовленного сырья, энергии, технологий и знаний - его результат не будет сильно лучше результата среднего научного работника.
Это как сравнивать эффективность эволюции и эффективность современной E.coli.
Современная E.coli эффективна? Да безумно!
А эффективна ли её эволюция? Ну... 4 миллиарда лет помучались всего-то.
Re: Наука организована не эффективно
Когда я говорю о малой эффективности науки, я все таки не имею ввиду ее полное отсутствие, эффективности. Улавливаете разницу?
Неужели я до такой степени произвожу впеччатление консервативного идиота призывающего вернутся в каменный век?
Большинство современных институтов по сути свой позитивны, нужны и прочая прочая. Но есть маленькое но: их низкая эффективность, которая во многом результат все тех же слабостей описанных в заповедях. Среди священников, ученых, политиков, милиционеров встречаются и хорошие, но львиная их доля - Паразиты.
Re: Наука организована не эффективно
Какая мотивация должна заменить существующую, для того, чтобы учёные стали работать в Вашем понимании эффективнее? Массовые расстрелы? Общественное порицание? Нейропрограммирование на генном уровне?
Я имею перед глазами наглядные примеры своих одноклассников и знакомых, которые выбрали себе путь науки вместо пути бизнеса или государственной службы.
Грустное зрелище.
Минимум до 30 лет надо быть в "подмастерьях" у маститых профессоров.
К 40 годам (мой возраст) можно претендовать на сколь-либо самостоятельные исследования.
Понятное дело, что к этому рубежу у многих нет нормальной личной и семейной жизни - ведь грантовых денег и зарплаты доцента (или PhD) совершенно не хватает на построение семьи.
И выйти из этого порочного круга никак - слишком дороги сейчас исследования, слишком от многих людей зависит судьба отдельно взятого учёного.
Неудивительно поэтому, что в науке сейчас такой дефицит кадров. Даже хуже, чем в бизнесе или (тем более) на госслужбе.
Ваша позитивная программа?
Re: Наука организована не эффективно