![[personal profile]](https://www.dreamwidth.org/img/silk/identity/user.png){kind=small}
Entry tags:
ВИЧ/СПИД: 30 лет за 30 недель - 1998
Сегодняшний выпуск посвящен открытию, которое одновременно было помещено на обложку двух самых престижных научных журналов - Science и Nature (такое случается нечасто).У ВИЧ единственный вирусный белок, который виден иммунной системе на поверхности вириона - это белок оболочки. Поэтому первые попытки сделать вакцину были нацелены именно на него. Но введение этого белка людям и подопытным животным не вызывало нужного иммунного ответа - вырабатывшиеся в ответ на него антитела не нейтрализовали вирус и первое большое клиническое испытание показало, что они не предотвращали инфекцию. Почему это так, стало понятно после работ в лаборатории Джо Содроски. Там пытались получить кристаллы белка оболочки, которые позволили бы узнать его структуру. Пытались долго и упорно, но кристаллы не образовывались. Дело в том, что для образования кристалла требуется более-менее стабильная форма белка, которая может повторяться в кристаллической матрице в одинаковой конфигурации. Про белок оболочки ВИЧ было известно, что во-первых, он весь обвешан олигосахарами, которые не имеют стабильной структуры, а во-вторых, имеет вариабельные участки, которые тоже очень нестабильны и не сворачиваются в стандартные альфа-спирали и бета-складки. Отсюда и проблемы с кристаллизацией.
Питер Квонг, студент в лаборатории Джозефа Содроски, наделал целую кучу вариантов белка оболочки ВИЧ, из которых он (во многом наугад) вырезал разные вариабельные куски и места крепления олигосахаров и после этого пытался получить кристаллы этих измененных белков. Конечно, такие изменения в последовательности белка могли изменить и его структуру, поэтому все варианты проверялись на функциональность - способность связываться с рецептором, с которым обычно связывается ВИЧ, и на распознование ВИЧ-специфичными антителами. Если структура белка менялась очень сильно, то он переставал связываться с рецептором и/или распозноваться антителами. Такие варианты сразу отбрасывались. И в итоге Питеру удалось получить кристаллы, да не просто белка оболочки, а в комплексе с рецептором и с антителом.
Полученная структура многое объяснила в свойствах белка оболочки. Было уже известно, что он является тримером, но в структуре стало видно, что все неизменные его части спрятаны глубоко в середине комплекса. Когда мономерный белок использовался в качестве вакцины, антитела, выработанные к этим неизменным частям, оказывались бесполезны, потому что в тримере на поверхности вируса эти части были спрятаны. Снаружи оставались лишь изменчивые петли, вырабатывать антитела к которым было бесполезно, потому что они не были важны для функции белка и вирус мог легко их изменять. Более того, множественные олигосахара оказались стратегически расположены на поверхности белка так, что предотвращали доступ к нему антител. Но как же связывание с рецептором? Ведь этот район функционально очень важен для вируса и должен располагаться на поверхности. На структуре было видно, что этот район построен в виде глубокой впадины в поверхности белка, которая часто меняет форму и лишь иногда приоткрывается для связывания с рецептором. После начального слабого связывания с рецептором, белок меняет форму на ту, которая позволяет более прочное связывание (так называемый induced fit). И уже эта форма способна распознать дополнительный ко-рецептор, который и используется вирусом для попадания в клетку. Постоянно меняющаяся конформация белка тоже служит защитой от антител, которые довольно специфчны в распознавании антигенов.Так что эта структура, хотя она и не была полной структурой белка оболочки, многое объясняла в свойствах вируса и в том, почему первые попытки разработать вакцину были неудачными. И, конечно, давала надежду на то, что это знание позволит разработать эффективную вакцину. Как это водится, задача оказалась сложнее, чем ожидалось и реальную пользу в разработке вакцины эта структура начинает приносить лишь сейчас, тринадцать лет спустя. Питер Квонг вырос из студента в профессора и сейчас делает удивительные по красоте и смелости работы, в которых он манипулирует и перестраивает белок оболочки ВИЧ так, как ему угодно. Это позволило, например, ему с товарищами в прошлом году создать "приманку" на которую они выловили из некоторых ВИЧ пациентов нейтрализующие антитела очень широкого спектра действия.
А вот структуру полного немодифицированного белка оболочки с тех пор так получить и не удалось.
Re: Наука организована не эффективно
Двое детей - 5 и 7 лет - теперь на бабушке.
"Спеклась" за 7 лет - решила не пить ВАРТ.
Re: Наука организована не эффективно
Re: Наука организована не эффективно
Re: Наука организована не эффективно
Исходя из условий современной Украины - могла бы дожить лет до 55-60 спокойно.
Кстати, выбор "лечиться-не лечиться" - это сознательный выбор каждого больного. Фармацевтические компании и государства никого пока не заставляют принудительно лечиться от СПИДа (хотя это и уменьшило бы риск заражения их потенциальных половых партнеров и детей).
Поэтому - пользуйтесь презервативами или просите Вашего партнера сдавать анализы перед небезопасным сексом - и будет Вам счастье. :)
Re: Наука организована не эффективно
Re: Наука организована не эффективно
http://infovoronezh.ru/?page=newspage&id=247
Таки да - если диагноз ВИЧ поставлен в 20 лет, то при своевременном назначении ВАРТ можно дожить до 69 лет.
У старых людей вообще дело с иммунитетом обстоит хуже - ведь после 50 лет тимус уже прекращает свою работу и новые лимфоциты просто некому "тренировать". Так что 69 лет на ВАРТ при ВИЧ - вполне хороший результат.
А вообще - можно начать отсюда, я же говорю - я не специалист в этом вопросе, опираюсь скорее на популярные публикации:
http://en.wikipedia.org/wiki/Antiretroviral_drug
Re: Наука организована не эффективно
Я только точно знаю что современная активная антиретровирусная терапия никому не позволит прожить более даже 30-лет, о 50- речь вообще не идет. Она очень и очень токсичная и ее эфекты системные. Один только оксидативный и генотоксияечкий стресс если не убьет в течение 20 лет то точно произведут мутации и как следствие злокачественные опухоли и тяжелый ускоренный атеросклероз. А я еще забыл про цирроз печени ибо хронический гепатит в обязательном порядке сопроваждает активную терапию.
Re: Наука организована не эффективно
Re: Наука организована не эффективно
Очень рекомендую внимательней подходить к смыслу каждого слова, и тогда вы больше обнаружите несуразицы в своей логике а не чужой.
Знаете же такое выражение "гора родила мышь". Вот именно это и есть неэффективность. Рожденная мышь это вполне себе неплохой эффект, но не для горы.
30 лет работы, огромной армии ученых, клиницистов и фарм бизнеса, десятки миллиардов затрат ( а может и сотни) и что мы имеем на выходе? Продление жизни на 10 лет, качество которой не самое лучшее?!
Мои впечатления не с потолка а непосредственно изнутри. Я просто много лет своими глазами наблюдаю признаки этой самой неэффективности на всех уровнях.
Re: Наука организована не эффективно
Во-вторых, и Вам уже пытались это объяснить, Вы оцениваете эффективность по одному Вам известным критериям. Вы пытаетесь сравнить 30 лет + финансовые затраты на входе и число препаратов и срок продления жизни на выходе, хотя а) это совершенно несравнимые показатели и б) вы совершенно не учитываете те результаты, которых на данный момент не видно, т.к. они "спрятаны" в виде новых фундаментальных знаний, наработок и технологий в области ВИЧ, в частности, и в вирусологии и иммунологии, да и в других областях, в целом. И сравнивая несравнимое, приводя неверные факты и теряя по дороге бОльшую часть результата, Вы говорите о плохой эффективности.
И еще. Я не оппонирую вашему тезису об неэффективности, и не утверждаю, что на самом деле все очень эффективно. Я пытаюсь показать, что Вы делаете оценку эффективности, используя для этого неверные данные и неверные методы.
И еще одно, о чем тоже уже говорилось автором блога. Вы констатируете низкую эффективность, но при этом ни слова не говорите о том, как ее можно повысить с Вашей точки зрения. И поэтому ценность подобной констатации, извините, нулевая.
Re: Наука организована не эффективно
Очевидно, что главным, самым эффективным и критическим в теме ВИЧ являются противовирусные препараты. Именно они в первую очередь определяют контроль инфекции, качество жизни, побочку, прогноз. В области вирусной диагностики я не вижу темы для прорыва, с учетом уже имеющегося.
А вот антиретровирусные вещества (терапия) пока имеют следующие нерешенные моменты: высокая токсичность и большой список очень серьезных побочных эффектов пот своей тяжести конкурирующих с основным заболеванием; невозможно эрадикации инфекции; развитие резистентности; нету точных надежных данных о продлении жизни ВИЧ инфицированных и вклада "науки" в это. Слишком велико значение смежных, не ретровирусно терапевтических моментов. Но по моим оценкам в условиях Москвы это в среднем 10-15 лет для лиц в возрасте 25-35 лет " социально сохранного контингента.
Таким образом, ВИЧ из разряда быстропрогрессирующего и безусловно фатального заболеванию превратилось в медленно прогрессирующее и тоже фатальное заболевание. При этом причины смерти уже не собственно ВИЧ-СПИД а атеросклероз, рак, цирроз. О таких мелочах как липодистрофия, нейротоксические и диспетптические я уже не говорю.
Разумеется, строго говоря, очень сложно оценивать итоговую эффективность решения таких сложных проблем. Нету инструментария для точной оценки эффективности науки. Это факт. И я позволяю себе вольность и ржет быть излишнюю категоричность. Я просто сужу исходя из своих личных наблюдений как отдельными людьми (структурами) решаются те или иные частные задачи. И мне кажется, что я бы сделал быстрее и дешевле. Но впечатления к делу не пришьеш
Re: Наука организована не эффективно
"антиретровирусные вещества (терапия) пока имеют следующие нерешенные моменты: высокая токсичность и большой список очень серьезных побочных эффектов пот своей тяжести конкурирующих с основным заболеванием;"
"развитие резистентности; нету точных надежных данных о продлении жизни ВИЧ инфицированных и вклада "науки" в это."
"Но по моим оценкам в условиях Москвы это в среднем 10-15 лет для лиц в возрасте 25-35 лет " социально сохранного контингента."
мягко говоря, не соответствуют действительности. Если Вы в этих фактах опираетесь только Ваш личный опыт, то я рекомендую его пересмотреть.
"При этом причины смерти уже не собственно ВИЧ-СПИД а атеросклероз, рак, цирроз."
Никакого рака или цирроза на фоне адекватной ВААРТ не развивается. Атеросклероз - да, основной побочный долговременный эффект ВААРТ, как следствие нарушения обмена жиров, однако, при своевременной терапии статинами этот эффект можно очень эффективно уменьшить. Что касается конкретных побочных эффектов от конкретных препаратов, то они исследуются и учитываются в новых протоколах.
Но я так понимаю, что Вам все эти детали не интересны, т.к. Вы, цитирую: "...я бы сделал быстрее и дешевле.". К этой фразе хочется добавить только: флаг в руки. Только почему-то вместо "делания быстрее и дешевле", я вижу ваши пространные комментарии и рассуждения, которые малого того, что не несут никакой полезной нагрузки, так еще и основаны на ошибочных данных.
Если хотите оставить за собой последнее слово - оставляйте. Эта дискуссия, действительно, совершенно не имеет никакого смысла, т.к. каждый останется при своем мнении, поэтому я замолкаю.
Re: Наука организована не эффективно
Проблема системная и подходить к ней надо системно же. И впервую очередь, необходимо масштабное исследование на эту тему, аудит проблемы. А уж потом разрабатывать комплекс мер, критериев оценки и тд.
Самые большие недостатки навскидку и сходу : 1) госсударственное управлениеи наукой; 2) система фондов/Грантов
Еще могу добавить от себя, что получи биогеронтология в правильные руки хотябы десятую часть тех ресурсов что былипотрачены на исследования ВИЧ, онкологии, сердечно сосудистых заболеваний и диабета то проблема бессмертия человека уже была бы решена а попутно проффилактика рака и остальных возраст зависимых заболеваний, которые и составляют 90-95 % причин медицинской смертности в развитых странах.
Маленький пример. Есть такой зверек ночница Брандта. Ее секвенировпние и исследование транскриптома и протеома дало прорыв в области беогеронтологии, и дало бы больший вклад чем все достижения науки до сих пор. Но она водится только в России, одето на Алтае. Лаборатория которая в состоянии провести всю программу исследований - в Гарварде. Больше года не удается переслать образцы из России в штаты: заела бюрократия и недостаточность ооргресурсов у ученого кто этим занимается. У меня бы это заняло один день: билет на самолет, образцы в багаж ( спичичный коробок) и все. Уже все было бы сделано и была бы уже даже статья в Nature.
Re: Наука организована не эффективно
Вот эта ваша фраза делает полностью понятным ваш подход и вашу логику, поэтому больше вопросов нет. Спасибо.
Re: Наука организована не эффективно
Re: Наука организована не эффективно
http://aidsmap.com/Many-patients-diagnosed-with-HIV-today-will-have-normal-life-expectancies-European-studies-find/page/1437877/
Вообще исследований подобных довольно много. Например: http://www.annals.org/content/early/2011/07/19/0003-4819-155-4-201108160-00358.abstract?sid=57db54b8-6511-4e12-b4f3-f6edb90bbde5
Re: Наука организована не эффективно
Другие работы не смотрел, но не думаю что они перечеркнут мой личный клинический опыт. А он говорит, что что курень припирающий арвт находится под большим давлением чем здоровый курильщик алкоголик. Толерантность к терапии сносная только у молодых и очень крепких людей, с годами она быстро убывает. В московском городском центре СПИДа по моему всего пара пациентов со стажем 15 лети более а на учете состояло в тысячи раз больше. Я не верю во всемирный заговор фарм копаний но я верю в то что нынешнее положение вещей можно считать их колосальным финансовым успехом который находится в сильном дисонансе с успехами сообщества ВИЧ инфицированных.
Re: Наука организована не эффективно
Re: Наука организована не эффективно
Re: Наука организована не эффективно
На себе, конечно, не пробовал.
Re: Наука организована не эффективно
Re: Наука организована не эффективно
Re: Наука организована не эффективно
Re: Наука организована не эффективно
Re: Наука организована не эффективно
Re: Наука организована не эффективно
Re: Наука организована не эффективно
Re: Наука организована не эффективно
Re: Наука организована не эффективно
Re: Наука организована не эффективно
Re: Наука организована не эффективно
Re: Наука организована не эффективно
Re: Наука организована не эффективно
Re: Наука организована не эффективно
Re: Наука организована не эффективно
О присосках
Re: Наука организована не эффективно