ВИЧ/СПИД: 30 лет за 30 недель - 1998

[shvarz]

Сегодняшний выпуск посвящен открытию, которое одновременно было помещено на обложку двух самых престижных научных журналов - Science и Nature (такое случается нечасто).

У ВИЧ единственный вирусный белок, который виден иммунной системе на поверхности вириона - это белок оболочки. Поэтому первые попытки сделать вакцину были нацелены именно на него. Но введение этого белка людям и подопытным животным не вызывало нужного иммунного ответа - вырабатывшиеся в ответ на него антитела не нейтрализовали вирус и первое большое клиническое испытание показало, что они не предотвращали инфекцию. Почему это так, стало понятно после работ в лаборатории Джо Содроски. Там пытались получить кристаллы белка оболочки, которые позволили бы узнать его структуру. Пытались долго и упорно, но кристаллы не образовывались. Дело в том, что для образования кристалла требуется более-менее стабильная форма белка, которая может повторяться в кристаллической матрице в одинаковой конфигурации. Про белок оболочки ВИЧ было известно, что во-первых, он весь обвешан олигосахарами, которые не имеют стабильной структуры, а во-вторых, имеет вариабельные участки, которые тоже очень нестабильны и не сворачиваются в стандартные альфа-спирали и бета-складки. Отсюда и проблемы с кристаллизацией.

Питер Квонг, студент в лаборатории Джозефа Содроски, наделал целую кучу вариантов белка оболочки ВИЧ, из которых он (во многом наугад) вырезал разные вариабельные куски и места крепления олигосахаров и после этого пытался получить кристаллы этих измененных белков. Конечно, такие изменения в последовательности белка могли изменить и его структуру, поэтому все варианты проверялись на функциональность - способность связываться с рецептором, с которым обычно связывается ВИЧ, и на распознование ВИЧ-специфичными антителами. Если структура белка менялась очень сильно, то он переставал связываться с рецептором и/или распозноваться антителами. Такие варианты сразу отбрасывались. И в итоге Питеру удалось получить кристаллы, да не просто белка оболочки, а в комплексе с рецептором и с антителом.

Полученная структура многое объяснила в свойствах белка оболочки. Было уже известно, что он является тримером, но в структуре стало видно, что все неизменные его части спрятаны глубоко в середине комплекса. Когда мономерный белок использовался в качестве вакцины, антитела, выработанные к этим неизменным частям, оказывались бесполезны, потому что в тримере на поверхности вируса эти части были спрятаны. Снаружи оставались лишь изменчивые петли, вырабатывать антитела к которым было бесполезно, потому что они не были важны для функции белка и вирус мог легко их изменять. Более того, множественные олигосахара оказались стратегически расположены на поверхности белка так, что предотвращали доступ к нему антител. Но как же связывание с рецептором? Ведь этот район функционально очень важен для вируса и должен располагаться на поверхности. На структуре было видно, что этот район построен в виде глубокой впадины в поверхности белка, которая часто меняет форму и лишь иногда приоткрывается для связывания с рецептором. После начального слабого связывания с рецептором, белок меняет форму на ту, которая позволяет более прочное связывание (так называемый induced fit). И уже эта форма способна распознать дополнительный ко-рецептор, который и используется вирусом для попадания в клетку. Постоянно меняющаяся конформация белка тоже служит защитой от антител, которые довольно специфчны в распознавании антигенов.

Так что эта структура, хотя она и не была полной структурой белка оболочки, многое объясняла в свойствах вируса и в том, почему первые попытки разработать вакцину были неудачными. И, конечно, давала надежду на то, что это знание позволит разработать эффективную вакцину. Как это водится, задача оказалась сложнее, чем ожидалось и реальную пользу в разработке вакцины эта структура начинает приносить лишь сейчас, тринадцать лет спустя. Питер Квонг вырос из студента в профессора и сейчас делает удивительные по красоте и смелости работы, в которых он манипулирует и перестраивает белок оболочки ВИЧ так, как ему угодно. Это позволило, например, ему с товарищами в прошлом году создать "приманку" на которую они выловили из некоторых ВИЧ пациентов нейтрализующие антитела очень широкого спектра действия.

А вот структуру полного немодифицированного белка оболочки с тех пор так получить и не удалось.

Comments

Re: Наука организована не эффективно

[myhiv.livejournal.com]

Еще раз Вам говорю: то, что Вы приводите в качестве фактов:

"антиретровирусные вещества (терапия) пока имеют следующие нерешенные моменты: высокая токсичность и большой список очень серьезных побочных эффектов пот своей тяжести конкурирующих с основным заболеванием;"

"развитие резистентности; нету точных надежных данных о продлении жизни ВИЧ инфицированных и вклада "науки" в это."

"Но по моим оценкам в условиях Москвы это в среднем 10-15 лет для лиц в возрасте 25-35 лет " социально сохранного контингента."

мягко говоря, не соответствуют действительности. Если Вы в этих фактах опираетесь только Ваш личный опыт, то я рекомендую его пересмотреть.

"При этом причины смерти уже не собственно ВИЧ-СПИД а атеросклероз, рак, цирроз."

Никакого рака или цирроза на фоне адекватной ВААРТ не развивается. Атеросклероз - да, основной побочный долговременный эффект ВААРТ, как следствие нарушения обмена жиров, однако, при своевременной терапии статинами этот эффект можно очень эффективно уменьшить. Что касается конкретных побочных эффектов от конкретных препаратов, то они исследуются и учитываются в новых протоколах.

Но я так понимаю, что Вам все эти детали не интересны, т.к. Вы, цитирую: "...я бы сделал быстрее и дешевле.". К этой фразе хочется добавить только: флаг в руки. Только почему-то вместо "делания быстрее и дешевле", я вижу ваши пространные комментарии и рассуждения, которые малого того, что не несут никакой полезной нагрузки, так еще и основаны на ошибочных данных.

Если хотите оставить за собой последнее слово - оставляйте. Эта дискуссия, действительно, совершенно не имеет никакого смысла, т.к. каждый останется при своем мнении, поэтому я замолкаю.