shvarz

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1208394

Большие надежды на вакцину RTS,S не оправдались - эффективность около 30% в большом испытании III стадии. Ранее тестировали ее в небольших испытаниях II стадии и получали около 60%, что тоже не фонтан, но можно было бы лицензировать. Возможно разница в эффективности вызвана тем, что предыдущие испытания проводились в местах, где малярия не очень распространена.

Из интересного за последние два дня:

• Когда в 2009 году были оглашены результаты испытания ВИЧ вакцины в Тайланде, многие им не поверили, потому что различия между плацебо и вакцинированной группами (30%) были довольно слабыми со статистической точки зрения - буквально на границе стат-значимости и только при использовании незапланированного в изначальном плане анализа. Потом в 2011 году анализ образцов крови показал, что иммунный ответ к району V2 в белке оболочки коррелирует с защитой от вируса. Это указывало на то, что вакцина действительно работает, но корреляция была довольно слабенькая. В этом году Моргейн Ролланд проанализировала геномы вирусов из зараженных людей и нашла, что отличия между вирусами из плацебо и вакцинированной групп тоже находятся в районе V2. Учитывая, что два независимых анализа указывают на один и тот же район в вирусе, теперь не остается почти никаких сомнений в том, что вакцина действительно была эффективна.


• Группа Беатрис Хан какое-то время уже наблюдает за дикими шимпанзе в Африке. Недавно они показали, что инфекция ВИО в шимпанзе патогенна и ведет к повышенной смертности. С тех пор они сделали аутопсию нескольких трупов и нашли в них типичные признаки СПИДа - пониженное количество CD4 клеток, оппортунистические инфекции. Более того, некоторые популяции изрядно пострадали от вируса - численность за последние 10 лет снизилась на 50-70%, большинство из смертей связано с вирусом. До сих пор ни один из детенышей, рожденных у ВИО-зараженных самок, не выжил. Что с этим делать, не совсем понятно. Беатрис предлагает искать способы для биомедицинского вмешательства.


• Одной из самых первых протестированных (на обезьянах) вакцин был аттенуированный ВИО с делецией в гене nef. Эта вакцина до сих пор остается самой эффективной из всех опробованных, но как именно она работает никто толком не знает. Группа Эшли Хааса уже довольно давно очень тщательно в этом копается и последние их данные очень интересны. Вакцинированные таким образом макаки в ответ на вирус выделяют цитокины подавляющие воспалительные процессы и иммунный ответ. В результате вирус оказывается лишен активированных клеток-мишеней и не может эффективно размножаться. Почему вакцинация ведет к подобному ответу не совсем понятно, но данные Хааса указывают на то, что у этих макак в слизистых находятся специальные B-клетки, которые постоянно выделяют огромные количества антител и ингибирование иммунного ответа вызывается детекцией вируса покрытого антителами.


• В тему с пунктом выше: Джейкоб Естес и Брендон Киил заражают макак интравагинальной инокуляцией вируса, потом через несколько дней режут их на мелкие кусочки и таким образом наблюдают самые ранние стадии инфекции. Одна из вещей, которую они таким образом заметили - начальное гнездо инфекции практически всегда находится в районе локального воспаления. В таких местах никаких микро-трещинок не надо, там эпителий тонкий, а CD4 клеток столько, что они буквально вываливаются наружу за пределы эпителия, что и позволяет вирусу начать инфекцию.


• При грудном вскармливании новорожденный имеет довольно высокий риск инфекции от ВИЧ+ матери (10-15%). Как это происходит не совсем понятно, особенно - какие именно клетки заражаются в первую очередь. ВИЧ предпочитает заражать активированные CD4 клетки памяти, которых у новорожденных по идее должно быть очень мало или не быть вообще (они же еще не встречались с инфекциями, а от матери они не передаются). Маделин Бандерс посмотрела на образцы кишечника полученные при аутопсии новорожденных, умерших от болезней не связанных с ВИЧ. Там она нашла большое количество СD4 клеток, которые не являются клетками памяти, но во многом на них похожи и должны быть хорошими мишенями для вируса. Что это за клетки и откуда они берутся пока непонятно.

Угадайте, что делают на этой фотографии:





Если вы сказали "какашки какие-то", то вы абсолютно правы! Гейтс и ко. устраивают конкурс на изобретение улучшенных туалетов для развивающегося мира. Для честного тестирования и сравнения прототипов они решили создать искусственные фекалии.
детали

Интересная история.

На куриных фермах в Австралии появилась новая разновидность герпесвирусов, вызывающих инфекционный ларинготрахеит (ILTV). Курицы регулярно болеют подобными вирусами, со смертностью достигающей 20%. Особенность этой разновидности в том, что она произошла от двух вакцин, которыми фермеры пользовались для предотвращения ITLV.

Аттенуированные вакцины основаны на живых ослабленных вирусах. Для их получения выделяют дикий вирус и дают ему размножаться в необычных для него условиях - например, в животном которое он обычно не заражает, или при более высокой температуре, или даже просто в культуре клеток. Вирус мутирует, приспосабливается к этим условиям, но в результате теряет приспособленность к репликации в своем обычном хозяине. Он все еще живой, но иммунная система легко его побеждает и приобретает иммунитет к дикому вирусу.

Что именно за мутации произошли в ослабленном вирусе никто обычно не смотрит. Дело это очень муторное - мутаций много, какие из них важны разобраться трудно, тем более что некоторые из них важны в комбинации с другими. Важно, что вакцина работает. Недостатком такого подхода, очевидно, является то, что мы не знаем, какие именно мутации важны и насколько трудно вирусу в вакцине будет мутировать обратно в дикий вариант. Такое случается иногда со всеми аттенуированными вакцинами.

В случае с австралийским ITLV, на австралийском рынке появилась новая вакцина из Европы. Поскольку австралийскую и европейскую вакцины получали разными способами, то видимо и ослабляющие мутации у вирусов в этих вакцинах были разные. В какой-то момент эти два вируса попали в одну и ту же курицу, рекомбинировали (обменялись частями своих геномов), и полностью восстановили дикий тип, избавившись от ослабляющих мутаций. Получившийся вирус оказался очень успешен и сейчас вытесняет обычные для Австралии разновидности.

В Nature статья про синдром Кавасаки. Впервые синдром был описан в 1967 году доктором Кавасаки, который сложил свое описание в папку, названную "Черт знает что такое".
У вполне здорового при рождении ребенка выступила сыпь, поднялась температура, покраснели глаза, ладошки и ноги. Попытки спасти не увенчались успехом. Вскрытие показало множественные аневризмы сосудов и даже сердца.



Сейчас синдром Кавасаки является лидирующей причиной приобретенной болезни сердца у детей до 18 лет. Больше всего случаев фиксируется в Японии, в Штатах - несколько тысяч в год, большинство среди детей младше 5 лет. Природа болезни неизвестна, но подозревается, что ее вызывает какой-то микроб, потому что частота случаев увеличивается сезонно весной и летом и потому что иногда наблюдаются локальные вспышки. В ноябре прошлого года в Nature же была опубликована статья, в которой указывалось, что из большого количества рассмотренных факторов частота синдрома Кавасаки в Японии лучше всего коррелировала с юго-восточным северо-западным ветром.



Это наводит на подозрения о том, что микроб летит откуда-то из центральной Азии. Это само по себе интересно, но проблема с этой теорией еще и в том, что лететь он должен на большой высоте, где условия таковы, что ранее считалось, что в них никакой микроб выжить не может - сухой, очень холодный воздух и большое количество ультрафиолета. То есть это должны быть или какие-то очень мощные споры, или какой-то супер-стабильный вирус.

http://scienceblog.com/53460/death-knell-for-dark-matter-theories/

Говорят искали темную материю в нашей солнечной системе и не нашли, хотя должны были.

57 лет назад Сиючи Мори начал эксперимент, который продолжается до сих пор: Он начал выращивать популяцию мух-дрозофил в полной темноте. Японец умер, но нашлись последователи. За это время родилось и умерло почти полтры тысячи поколений мух. Мухи не утеряли зрение, как многие пещерные рыбы, но вроде как-то худо-бедно приспособились к темноте. Сейчас пытаются разобраться с тем, что именно с ними произошло - секвинируют их геномы и все такое.

Я не против опытов на животных, наоборот - лучше на них, чем на людях, но чем-то мне эта история не нравится. Несоразмерностью усилий и ожидаемых результатов. Почему-то мне кажется, что ничего особо интересного они там не найдут, а мух таки жалко.

Кстати о пещерных рыбах: Занятный факт (если это факт) - среди глубоководных рыб полно разных флуоресцентных изобретений, а среди пещерных не известно ни одной светящейся рыбы. Почему?

Кстати об опытах на животных: Защитники животных оригинальным способом суют палки в колеса бедным британским ученым - поднимают шум вокруг компаний, которые доставляют лабораторных мышей в Англию. Осталось всего две авиакомпании, которые еще держатся.

Интересный пост про то, почему оценки количества смертей от малярии могут отличаться в два раза. У ВОЗ получилось 600 тысяч, а у IHME - 1.2 миллиона.

Вкратце - потому что никто толком не знает, что там в Африке делается. Приходится экстраполировать, а при таких больших цифрах (а в том, что малярии в Африке дофига, никто не сомневается), даже небольшие ошибки накапливаются. Самый показательный пример - данные по всей Нигерии, стране с 150-миллионным населением, пришлось экстраполировать исходя из данных по одной деревне, в которой от малярии предположительно умерло 240 человек. Предположительно - потому что настоящий диагноз никто не ставил, а оценки просто получены по опросам родственников о том, как чувствовал себя человек перед смертью.

Off-top: Кто-нибудь знает хорошие недавние обзорные ревью по гепатиту C? Репликация, лечение, вакцины и т.п.

Список 30 лекарств, утвержденных в 2011 году FDA.

Что мне там понравилось, в порядке увеличения крутости:

#5 Ardovax

Что им лечат: ОРЗ в армии
Как применяется: Вакцина в таблетке
Как это работает: Таблетка содержит ослабленные варианты аденовирусов 4 и 7 типа. На них вырабатывается иммунитет, защищающий от диких вирусов.
Почему это круто: Давно, еще в 60-х, было выяснено, что за основную часть ОРЗ в армии отвечают аденовирусы. Вакцину против них делали для армии лет 30, но в 1994 году компания решила перестать ее производить (я не смог найти - почему). Армия затоварилась впрок, но к 1999 году вакцина кончилась. После этого количество аденовирусных инфекций резко увеличилось. Разработка новой вакцины заняла 10 лет и пока она утверждена только для применения в армии. Почему так долго разрабатывали и почему только в армии - тоже не знаю.

#4 Dificid

Что им лечат: Инфекцию Clostridium difficile
Как применяется: Таблетка
Как это работает: Этот препарат - из нового поколения антибиотиков, действующих на узкий спектр бактерий. В данном случае он был разработан специально против бактерии C.dificile.Препарат ингибирует бактериальную РНК-полимеразу, что останавливает все процессы в клетке и убивает ее.
Почему это круто: С. dificile обычно просто болтается в кишечнике и большого вреда не приносит, но иногда после интенсивного приема антибиотиков, которые выкашивают ее конкурентов, она размножается и приводит к диарее. При этом она зловреднючая и обычными антибиотиками ее хрен возьмешь (отсюда и ее название).

#3 Adcetris

Что им лечат: лимфому Ходжкина и еще один редкий вид лимфомы
Как применяется: Внутривенная иньекция
Как это работает: Вещество MMAE останавливает деление клеток, блокируя полимеризацию тубулина. Само по себе применяться не может, потому что слишком токсично - блокирует деление всех клеток без разбору. Поэтому его присоединяют к антителу против белка CD30, который появляется на поверхности активированных лимфоцитов (а раковые лимфоциты обычно активированы). Антитело связывается с белком, клетка всасывает получившийся комплекс, внутри клетки MMAE отсоединяется от антитела и идет в цитоплазм, где блокирует деление. Таким образом препарат действует против всех активированных лимфоцитов, включая раковые.
Почему это круто: Яд, доставляемый внутри организма по нужному адресу – разве не круто?


#2 Victrelis и Incivek

Что им лечат: Гепатит С
Как применяется: Таблетка
Как это работает: Препарат связывается с активным сайтом вирусной протеазы и блокирует ее действие, предотвращая образование новых вирусов.
Почему это круто: Гепатит С стремительно движется по пути ВИЧ – против него разрабатываются специфичные и очень эффективные лекарства. Но в отличие от ВИЧ, этот вирус не имеет долгоживущей латентной стадии, требующей принимать лекарства всю жизнь. Лет через 5-10 он совершенно перестанет быть проблемой в развитых странах, для него будет большой набор лекарств на выбор для проведения терапии на 3-4 недели с полным излечением.

#1 Zelboref и Xalcori

Zelboref

Что им лечат: Меланому (рак кожи)
Как применяется: Тест, потом таблетка
Как это работает: Развитие рака обычно связано с мутациями, которые позволяют клетке неограниченно делиться. Так, определенная мутация (V600E) в гене B-RAF, вовлеченного в передачу сигналов роста, ведет к тому, что этот белок постоянно стимулирует клеточный рост. Данный препарат связывается с B-RAF и полностью ингибирует его, что ведет к тому, что раковая клетка совершает самоубийство.

Xalcori

Что им лечат: Аденокарцинома легких
Как это применяется: Тест, потом таблетка
Как это работает: Белок ALK обычно распознает специальную сигнальную молекулу, что ведет к его полимеризации и активации, которая стимулирует деление клеток. Тут тоже существует специфичная мутация, присутствующая в 3-5% случаев аденокарциномы. При этой мутации ген ALK оказывается слит с геном EML4 и образовавшийся белок начинает спонтанно полимеризоваться и активировать клеточное деление. Препарат ингибирует работу этого белка.

Почему это круто: Оба препарата действуют только на тот рак, в котором есть необходимая мутация (V600E для zelboref, EML4-ALK для Xalcori). Если нужной мутации нет, то препарат неэффективен (а прием zelboref может даже стимулировать рост опухоли). Поэтому для каждого пациента сначала делают тест ДНК опухоли на присутствие мутации, а потом уже решают, давать ли ему соответствующий препарат. Индивидуализированная медицина, невозможная без современной молекулярной биологии!

Белок оболочки ВИЧ, как известно, не кристаллизуется. Вот уже двадцать с лишним лет народ бьется, а все без толку. См. пост на эту тему.

Сегодня был на семинаре, где показали практически полную структуру, но полученную не кристаллизацией, а single particle cryo electron microscopy. Принцип такой - делаем миллион (вернее 4 миллиона) электронных фотографий нужного белка, потом три года на компьютере их сортируем и суммируем (для этого, конечно, нужен упорный и талантливый китаец, который не спит, не ест, и отпуск не берет). В результате получаем вполне нативную структуру белка с разрешением в <5A, т.е. близко к кристаллографическому.

Овчинка выделки стоила - структура оказалась довольно неожиданной и при этом многое объясняет о свойствах этого белка. Надеюсь скоро опубликуют (хотя ходят слухи, что Science статью завернула).