shvarz | ВИЧ/СПИД: 30 лет за 30 недель

Entry tags:

ВИЧ/СПИД: 30 лет за 30 недель - 1998

Сегодняшний выпуск посвящен открытию, которое одновременно было помещено на обложку двух самых престижных научных журналов - Science и Nature (такое случается нечасто).

У ВИЧ единственный вирусный белок, который виден иммунной системе на поверхности вириона - это белок оболочки. Поэтому первые попытки сделать вакцину были нацелены именно на него. Но введение этого белка людям и подопытным животным не вызывало нужного иммунного ответа - вырабатывшиеся в ответ на него антитела не нейтрализовали вирус и первое большое клиническое испытание показало, что они не предотвращали инфекцию. Почему это так, стало понятно после работ в лаборатории Джо Содроски. Там пытались получить кристаллы белка оболочки, которые позволили бы узнать его структуру. Пытались долго и упорно, но кристаллы не образовывались. Дело в том, что для образования кристалла требуется более-менее стабильная форма белка, которая может повторяться в кристаллической матрице в одинаковой конфигурации. Про белок оболочки ВИЧ было известно, что во-первых, он весь обвешан олигосахарами, которые не имеют стабильной структуры, а во-вторых, имеет вариабельные участки, которые тоже очень нестабильны и не сворачиваются в стандартные альфа-спирали и бета-складки. Отсюда и проблемы с кристаллизацией.

Питер Квонг, студент в лаборатории Джозефа Содроски, наделал целую кучу вариантов белка оболочки ВИЧ, из которых он (во многом наугад) вырезал разные вариабельные куски и места крепления олигосахаров и после этого пытался получить кристаллы этих измененных белков. Конечно, такие изменения в последовательности белка могли изменить и его структуру, поэтому все варианты проверялись на функциональность - способность связываться с рецептором, с которым обычно связывается ВИЧ, и на распознование ВИЧ-специфичными антителами. Если структура белка менялась очень сильно, то он переставал связываться с рецептором и/или распозноваться антителами. Такие варианты сразу отбрасывались. И в итоге Питеру удалось получить кристаллы, да не просто белка оболочки, а в комплексе с рецептором и с антителом.

Полученная структура многое объяснила в свойствах белка оболочки. Было уже известно, что он является тримером, но в структуре стало видно, что все неизменные его части спрятаны глубоко в середине комплекса. Когда мономерный белок использовался в качестве вакцины, антитела, выработанные к этим неизменным частям, оказывались бесполезны, потому что в тримере на поверхности вируса эти части были спрятаны. Снаружи оставались лишь изменчивые петли, вырабатывать антитела к которым было бесполезно, потому что они не были важны для функции белка и вирус мог легко их изменять. Более того, множественные олигосахара оказались стратегически расположены на поверхности белка так, что предотвращали доступ к нему антител. Но как же связывание с рецептором? Ведь этот район функционально очень важен для вируса и должен располагаться на поверхности. На структуре было видно, что этот район построен в виде глубокой впадины в поверхности белка, которая часто меняет форму и лишь иногда приоткрывается для связывания с рецептором. После начального слабого связывания с рецептором, белок меняет форму на ту, которая позволяет более прочное связывание (так называемый induced fit). И уже эта форма способна распознать дополнительный ко-рецептор, который и используется вирусом для попадания в клетку. Постоянно меняющаяся конформация белка тоже служит защитой от антител, которые довольно специфчны в распознавании антигенов.

Так что эта структура, хотя она и не была полной структурой белка оболочки, многое объясняла в свойствах вируса и в том, почему первые попытки разработать вакцину были неудачными. И, конечно, давала надежду на то, что это знание позволит разработать эффективную вакцину. Как это водится, задача оказалась сложнее, чем ожидалось и реальную пользу в разработке вакцины эта структура начинает приносить лишь сейчас, тринадцать лет спустя. Питер Квонг вырос из студента в профессора и сейчас делает удивительные по красоте и смелости работы, в которых он манипулирует и перестраивает белок оболочки ВИЧ так, как ему угодно. Это позволило, например, ему с товарищами в прошлом году создать "приманку" на которую они выловили из некоторых ВИЧ пациентов нейтрализующие антитела очень широкого спектра действия.

А вот структуру полного немодифицированного белка оболочки с тех пор так получить и не удалось.

Flat | Top-Level Comments Only

Я (как минимум) вижу один изрядный косяк в вашей даже размытой фактологии. На "входе" вы считаете все возможные затраты на ВИЧ, на "выходе" - всего пять лекарств (из трех десятков) и "прогресс в расшифровке структуры поверхностного антигена". Хотя затраты на собственно исследования ВИЧ являются лишь каплей в море по сравнению с затратами ВИЧ в целом и произвели они куда больше, чем то, что вы приводите в качестве достижений. И научно больше, и практически.

Что такое "затраты ВИЧ в целом" и что я упустил из значимых практических успехов. Научные успехи в вирусологии не выливающиеся в эффективную фармакологию, мне как клиницисту и моим пациентам не интересны, уж извините.

Вы критикуете науку за неэффективность, но на нее тратится не так уж много денег. На закупку лекарств, на врачей, на агитацию безопасного секса, на уход за оставшимися детьми-сиротами и т.д. и т.п. общество тратит на порядки больше денег.

Что вы упустили? Ну как минимум то, что именно наука позволила определить ВИЧ как причину СПИДа, способы его распространения, разработать методы тестирования крови на вирус и пациентов на инфекцию. Как минимум.

Я согласен что паранаука тоже очень не кисло кормится на этой проблеме.
И всеже выделение возбудителя и разработана тестов несоразмерно скромно на фоне астрономических по своим масштабабам работ за 30 лет, я уже не говею что больным людям от этих "достижений" ни горяче ни холодно.

Вы уж определяйтесь, как вы считаете скромность и важность - по неким фундаменталльным знаниям или по практическим приложениям. Потому что вы туда-сюда мечетесь. Фундаментальные знания вам не годятся, потому что от них практической пользы мало, а разработка тестов на вирус вам не годится, потому что она недостаточно фундаментальна.

На самом же деле, обе этих стороны идут рука в руку. Быстрая разработка тестов была бы невозможна, если бы до этого правительство не вкладывало деньги в фундаментальные исследования ретровирусов (которые до ВИЧ большой практической важности не имели). И как вы их будете разделять?

Не припомню чтобы я отрицал значимость фундаментальной науки. Ткните меня носом если это так. И что тесты не нужны я тоже кажется ниразу не обмолвился. Вы как то ловко все время уводите разговор в строну. Я сказал ровно следующее: в обсуждаемой области ( как в фундаментальной науке, так и в фарминдустрии и здравоохранении) кормится и очень комфортно себя чувствует гиганская армия "специалистов" в течение почти уже 30 лет овеивая и освоив уже астрономические бюджеты буквально и на мой взгляд с очень скромными фарсово-терапевтически практическими результатами. Также я уверен в том что можно было бы добиться больших успехов нарванного меньшими затратами. Я вам про деньги, про армию "трудящихся" на этой ниве и про трагедию инфицированных людей а вы мне красивые графики на синем фоне.

Тыкаю носом прямо в заголовок данной ветки: "Наука организована не эффективно" и в ваш первый комментарий в ней. О какой науке вы там говорите?

Графики я вам привожу, потому что считаю, что обсуждать надо факты, а не эмоционально-окрашенные суждения типа "очень скромными фарсово-терапевтически практическими результатами".

Я вам про Фому фому а вы мне про ярему. Ваши графики и цитированые исследованы это совсем не те факты которые могут меня как практикующего инфекционниста, члена семьи ВИЧ инфицированного и самому на своей шкуре испытавшего тапию в чем либо убедить. Мы как на разных планетах живем. Помните передачу клуб кинопутешественников? Вот это тот самый случай, когда советские люди не выяжавшие в ссвоей жизни дальше крыма и болгарии формировали свое впечатление о мире по передачам сенкевича

Может и на разных. Только в данном случае вы решили высказать свое мнение о моей планете, хотя, как выясняется, имеете о ней очень смутное представление.

А вот в чем сокровенность и непознаваемость вашего "знания" и деятельности я не представляю. И поверьте мне, вы не первый в моей практике ученый теоретик (не клиницист) с кем мне приходилось общатся, и комплекса неполноценности не испытвал никогда хотя среди них были и нобелевские лауреаты. В всякком случае ни на один конкретный аргумент вы не привели содержательного релевантного возражения. Релевантного, подчеркиваю.

Я не понимаю о чем вы тут говорите, совершенно.

вы помоему, не только тут но и с самого начала меня ни в каком другом месте не понимаете

Вот именно. Поэтому и ничего "релевантного" привести не могу. Если бы вы сформулировали более четко свои аргументы, то можно было бы разговаривать. А так эмоции одни и уверенность в своей правоте. Что же тут можно возразить?

Да уж куда конкретнней. Гора родила мышь. За благопристойны общими словами о благе человечества и неизмеримости цененным человеческой жизни маскируем тот факт что в науке учеь уютно кормится и тщательно своре тщеславие армия мало и вообще эффективных мужей. Осваивают гранты, ездят на бесконечные концепции, публикуются гиганское водичками исследований, присвиваются звания, награды и тд и те. И так уже 30 лет!!! Не год, и два и не 10, и конца края этому не видно. Надвейте это эмоциями, моими проблемами, как угодно: проблема крайне не удовлетворительно решена с тактической точки зрения. Если раньше мы говорили больным: лечения нет и вы умрете через 4-5 лет. Теперь мы говорим: теерь есть лечение и ты будешь утрать не 5 а 10-15 лет, потерпи голубчик лет через десять появится терапия кторая удвоит твое дожитие. Зато теперь есть офигеные методы иссследовния и Мы много знаемем об эпитопах, патернах, 3D структуре поверхностных белков и прочая хрень. Ну реально, тошно слушать весь этот поросячий восторг

Во-первых, вы таки изрядно перевираете. 30 лет назад вы говорили пациентам - мы понятия не имеем, что с вами не так и как это можно лечить. Умрете в течение года. Если бы не наука, там бы вы все эти 30 лет и сидели. За эти 30 лет благодаря именно науке мы полностью прекратили один из способов распространения вируса (через переливания), в развитых странах почти полностью прекратили передачу вируса от матери к ребенку, узнали, что ВИЧ передается при незащищенном сексе и обучили людей способам предохранения от вируса, создали эффективную терапию, которая дает человеку выбор - умереть за год без ВААРТ или через 20-30 лет с ней, создали диагностику, позволяющую узнать, что человек заражен задолго до развития худших симптомов, встали на путь создания эффективных микробицидов и вакцины. Отдача потрясающая, не смотря на ваши сопли про то, как это мало. Ваши оценки про мышь и гору, на мой взгляд, должны быть развернуты - мышиные затраты на науку родили гору прогресса. Это мое мнение, у вас свое - объективной меры же тут нет, да и быть не может. Но я по-крайней мере, не берусь утверждать, что мое субъективное мнение 100% верно и объективно, как это делаете вы.

Во-вторых, эпитопы, патерны, 3Д структуры - это все инвестиции в будущее. От них и не ожидается немедленной пользы. Если бы в подобную "хрень" не инвестировали 60 лет назад, то 30 лет назад никто бы так быстро с ВИЧ не разобрался. Опять же - сидели бы вы до сих пор на травяных отварах и гомеопатии и понятия не имели о том, откуда берется СПИД. И инвестиции эти пользу уже приносят - схожие принципы используются в разработках лекарств от гепатита С, например. Или, как выше упомянули, позволили создать векторы для генной терапии, которой можно будет лечить целую массу болезней.

И, наконец, в-третьих - вы же ничего взамен существующей системе до сих пор не предложили. То есть только критиковать мастак. Знаете как сделать эффективнее - вперед!

Опять вы в открытую дверь ломитесь. Кто отрицаеттдостижения? Вопрос цены и гиганской армии присосасавшихся.
И кстати, опаганда безопасного секса началась еще в 80е годы как только стала очевидна вирусная пригороде заболевания. Я еще в 84 году учась на 4-м курсе мединститута читал первые статьи в американских журналах.
А о том как замечательно и светло будет в будущей жизни мои молодые пациенты, не имеющие шансов дожить до него слушать не хотят и я их понимаю.

Знаю как эффективно и уже делаю

Ну Пастер вам в помощь.

Flat | Top-Level Comments Only

ВИЧ/СПИД: 30 лет за 30 недель - 1998

Re: Наука организована не эффективно

Re: Наука организована не эффективно

Re: Наука организована не эффективно

Re: Наука организована не эффективно

Re: Наука организована не эффективно

Re: Наука организована не эффективно

Re: Наука организована не эффективно

Re: Наука организована не эффективно

Re: Наука организована не эффективно

Re: Наука организована не эффективно

Re: Наука организована не эффективно

Re: Наука организована не эффективно

Re: Наука организована не эффективно

Re: Наука организована не эффективно

Re: Наука организована не эффективно

Re: Наука организована не эффективно

Re: Наука организована не эффективно

Re: Наука организована не эффективно