ВИЧ/СПИД: 30 лет за 30 недель - 1998
Sep. 1st, 2011 10:52 pm![[personal profile]](https://www.dreamwidth.org/img/silk/identity/user.png){kind=small}
shvarz
Сегодняшний выпуск посвящен открытию, которое одновременно было помещено на обложку двух самых престижных научных журналов - Science и Nature (такое случается нечасто).У ВИЧ единственный вирусный белок, который виден иммунной системе на поверхности вириона - это белок оболочки. Поэтому первые попытки сделать вакцину были нацелены именно на него. Но введение этого белка людям и подопытным животным не вызывало нужного иммунного ответа - вырабатывшиеся в ответ на него антитела не нейтрализовали вирус и первое большое клиническое испытание показало, что они не предотвращали инфекцию. Почему это так, стало понятно после работ в лаборатории Джо Содроски. Там пытались получить кристаллы белка оболочки, которые позволили бы узнать его структуру. Пытались долго и упорно, но кристаллы не образовывались. Дело в том, что для образования кристалла требуется более-менее стабильная форма белка, которая может повторяться в кристаллической матрице в одинаковой конфигурации. Про белок оболочки ВИЧ было известно, что во-первых, он весь обвешан олигосахарами, которые не имеют стабильной структуры, а во-вторых, имеет вариабельные участки, которые тоже очень нестабильны и не сворачиваются в стандартные альфа-спирали и бета-складки. Отсюда и проблемы с кристаллизацией.
Питер Квонг, студент в лаборатории Джозефа Содроски, наделал целую кучу вариантов белка оболочки ВИЧ, из которых он (во многом наугад) вырезал разные вариабельные куски и места крепления олигосахаров и после этого пытался получить кристаллы этих измененных белков. Конечно, такие изменения в последовательности белка могли изменить и его структуру, поэтому все варианты проверялись на функциональность - способность связываться с рецептором, с которым обычно связывается ВИЧ, и на распознование ВИЧ-специфичными антителами. Если структура белка менялась очень сильно, то он переставал связываться с рецептором и/или распозноваться антителами. Такие варианты сразу отбрасывались. И в итоге Питеру удалось получить кристаллы, да не просто белка оболочки, а в комплексе с рецептором и с антителом.
Полученная структура многое объяснила в свойствах белка оболочки. Было уже известно, что он является тримером, но в структуре стало видно, что все неизменные его части спрятаны глубоко в середине комплекса. Когда мономерный белок использовался в качестве вакцины, антитела, выработанные к этим неизменным частям, оказывались бесполезны, потому что в тримере на поверхности вируса эти части были спрятаны. Снаружи оставались лишь изменчивые петли, вырабатывать антитела к которым было бесполезно, потому что они не были важны для функции белка и вирус мог легко их изменять. Более того, множественные олигосахара оказались стратегически расположены на поверхности белка так, что предотвращали доступ к нему антител. Но как же связывание с рецептором? Ведь этот район функционально очень важен для вируса и должен располагаться на поверхности. На структуре было видно, что этот район построен в виде глубокой впадины в поверхности белка, которая часто меняет форму и лишь иногда приоткрывается для связывания с рецептором. После начального слабого связывания с рецептором, белок меняет форму на ту, которая позволяет более прочное связывание (так называемый induced fit). И уже эта форма способна распознать дополнительный ко-рецептор, который и используется вирусом для попадания в клетку. Постоянно меняющаяся конформация белка тоже служит защитой от антител, которые довольно специфчны в распознавании антигенов.Так что эта структура, хотя она и не была полной структурой белка оболочки, многое объясняла в свойствах вируса и в том, почему первые попытки разработать вакцину были неудачными. И, конечно, давала надежду на то, что это знание позволит разработать эффективную вакцину. Как это водится, задача оказалась сложнее, чем ожидалось и реальную пользу в разработке вакцины эта структура начинает приносить лишь сейчас, тринадцать лет спустя. Питер Квонг вырос из студента в профессора и сейчас делает удивительные по красоте и смелости работы, в которых он манипулирует и перестраивает белок оболочки ВИЧ так, как ему угодно. Это позволило, например, ему с товарищами в прошлом году создать "приманку" на которую они выловили из некоторых ВИЧ пациентов нейтрализующие антитела очень широкого спектра действия.
А вот структуру полного немодифицированного белка оболочки с тех пор так получить и не удалось.
![[identity profile]](https://www.dreamwidth.org/img/silk/identity/openid.png){kind=small}
Re: Наука организована не эффективно
Date: 2012-01-20 03:40 pm (UTC)На самом же деле, обе этих стороны идут рука в руку. Быстрая разработка тестов была бы невозможна, если бы до этого правительство не вкладывало деньги в фундаментальные исследования ретровирусов (которые до ВИЧ большой практической важности не имели). И как вы их будете разделять?
Re: Наука организована не эффективно
Date: 2012-01-20 03:52 pm (UTC)Re: Наука организована не эффективно
Date: 2012-01-20 03:58 pm (UTC)Графики я вам привожу, потому что считаю, что обсуждать надо факты, а не эмоционально-окрашенные суждения типа "очень скромными фарсово-терапевтически практическими результатами".
Re: Наука организована не эффективно
Date: 2012-01-20 04:08 pm (UTC)Re: Наука организована не эффективно
Date: 2012-01-20 04:10 pm (UTC)Re: Наука организована не эффективно
Date: 2012-01-20 04:24 pm (UTC)Re: Наука организована не эффективно
Date: 2012-01-20 04:26 pm (UTC)Re: Наука организована не эффективно
Date: 2012-01-20 04:33 pm (UTC)Re: Наука организована не эффективно
Date: 2012-01-20 04:59 pm (UTC)Re: Наука организована не эффективно
Date: 2012-01-20 06:02 pm (UTC)Re: Наука организована не эффективно
Date: 2012-01-20 06:27 pm (UTC)Во-вторых, эпитопы, патерны, 3Д структуры - это все инвестиции в будущее. От них и не ожидается немедленной пользы. Если бы в подобную "хрень" не инвестировали 60 лет назад, то 30 лет назад никто бы так быстро с ВИЧ не разобрался. Опять же - сидели бы вы до сих пор на травяных отварах и гомеопатии и понятия не имели о том, откуда берется СПИД. И инвестиции эти пользу уже приносят - схожие принципы используются в разработках лекарств от гепатита С, например. Или, как выше упомянули, позволили создать векторы для генной терапии, которой можно будет лечить целую массу болезней.
И, наконец, в-третьих - вы же ничего взамен существующей системе до сих пор не предложили. То есть только критиковать мастак. Знаете как сделать эффективнее - вперед!
Re: Наука организована не эффективно
Date: 2012-01-20 06:52 pm (UTC)И кстати, опаганда безопасного секса началась еще в 80е годы как только стала очевидна вирусная пригороде заболевания. Я еще в 84 году учась на 4-м курсе мединститута читал первые статьи в американских журналах.
А о том как замечательно и светло будет в будущей жизни мои молодые пациенты, не имеющие шансов дожить до него слушать не хотят и я их понимаю.
Re: Наука организована не эффективно
Date: 2012-01-20 06:55 pm (UTC)Re: Наука организована не эффективно
Date: 2012-01-20 07:01 pm (UTC)