Хорошая статья

[shvarz]

Интересно будет только специалистам:
Manipulating the Selection Forces during Affinity Maturation to Generate Cross-Reactive HIV Antibodies

Статья вроде как про HIV, но на самом деле в ней разбирается архи-важный вопрос для самых разных областей: Каким образом можно сфокусировать гуморальный иммунный ответ на одном конкретном участке некоего белка, так чтобы получающиеся антитела преимущественно узнавали только этот участок, не обращая внимания на его окружение.

Там сначала идет большая теоретическая часть, а потом эксперименты в мышах для подтверждения результатов теории. На мой взгляд это супер-важная работа, может не на уровне нобелевки сама по себе, но в целом направление работы совершенно верное и если оно даст результаты, то эти результаты радикально поменяют очень многое в самых разных областях биологии, прежде всего конечно в разработке вакцин.

А вы что о ней думаете?

Comments

[freedom_of_sea.livejournal.com]

вспоминаются строки Марк Твена, как он сказал дядюшке, что скоро наука победит все болезни и подарит нам бессмертие, на что дядюшка со смехом сказал что в годы его молодости он слышал то же самое.

[shvarz.livejournal.com]

Про бессмертие ладно, но его сын умер в 2 года от дифтерии, а вторая дочь умерла в возрасте 24 года от менингита. Сейчас бы они вполне вероятно выжили (особенно сын), как и четвертая дочь, которая вроде как умерла от эпилепсии.

[geranim.livejournal.com]

Я вот смотрю на свою семью,если-бы не наука,то почти все умерли-бы.
Я в детстве от отита.
Моя жена от внематочной беременности.
Мой ребёнок вообще родился только благодаря науке.
Мой брат ,живёт благодаря медицине......

[zhevago.livejournal.com]

после беглого прочтения: теория интересная, но в ней пока многовато дыр
практической части то почти нет никакой...

[zhevago.livejournal.com]

да и статья на мой взгляд о том, как получить широкий ответ, а не "как сфокусировать..."
типа коктейль плохо, а по очереди хорошо
любопытно, но для данного журнала слабоватенько кмк, если честно

[shvarz.livejournal.com]

Нет, там все гораздо глубже, читай внимательней. Я два раза читал :)
Там именно про то, чтобы Ab footprint аккуратно покрывал CD4bs, и ничего более (потому что более - имеет тенденцию меняться, что сделает Ab неэффективным). В мышах результаты у них очень интересные, они получают именно то, что предсказывали.

[rusty-spur.livejournal.com]

Статья действительно интересная. С одной стороны, вроде, ничего неожиданного. Понятно, что на коктейль иммунная система и не должна быть рассчитана. С другой стороны, такая "заточка" антитела очевидно направлена против вариабельных и мутирующих патогенов.

PS: Помню старую работу, где у хроника брали кровь в разные периоды и Ab более поздних образцов нейтрализовали предыдущие...

[shvarz.livejournal.com]

Про PS: Сейчас для ВИЧ это делают в совершенно поразительных деталях. Отслеживают полностью и эволюцию антител и эволюцию вируса с полным анализом того, что как и когда происходит, как иммунная система гонится за вирусом, а он от нее уходит раз за разом.

[rusty-spur.livejournal.com]

ИМХО, как раньше уже обсуждали бирецепторность и есть сильный ход по обману имунной системы. Похоже, что антитела "оптимизируются" под один пик, консервативный набор маскируемый вариабельной частью. Соответственно два различных участка в одном вирусе обманывают подобную оптимизацию...

Если переташить этот подбор антител в пробирку, можно будет очень быстро "идеальные" антитела готовить...

Интересно, а кто нибудь пробовал ломать интегрирование в HIV и смотреть что получится?

[shvarz.livejournal.com]

Конечно пробовали. Получается дохлый вирус, количество 1LTR и 2LTR-circles увеличивается.

[alleukemist.livejournal.com]

Мне статья не очень понравилась. То есть не ужас-ужас, но я ожидал чего-то большего, судя по вашему отзыву.
Дело в том, что эффективность отбора на несколько признаков последовательно вместо отбора на все сразу давно известна как в эволюционной теории, так и в животноводстве, например. И теоретически обоснована. А они, по сути, доказали это ещё раз. Это можно было сразу предположить и перейти к экспериментам на мышах, без построения модели, которая мало что дала. ИМХО. Хотя я не иммунолог, конечно, и может быть, что-то проглядел. И вообще подробностей в модели много, а по-хорошему моделирует она очень тривиально дарвиновский отбор в заданных условиях. И всё равно остаётся чисто теоретической при этом.

[alleukemist.livejournal.com]

Марков по этому поводу даёт неутешительные прогнозы. Дело в том, что по мере накопления мутаций, которые раньше были несовместимы с жизнью, будут появляться и закрепляться всё новые, в результате чего всё больше и больше усилий медицины придётся вкладывать в поддержание хотя бы той же продолжительности жизни, какая есть сейчас. При этом человечество будет глупеть (отбора нет, а накопление мутаций спонтанно будет потихоньку в основном ухудшать работу мозга) и всё хуже справляться с этими самыми усилиями. В результате может получиться так, что мы придём к равновесной ситуации, когда люди опять живут лет до 30, как в старые времена, но теперь уже все на лекарствах и процедурах. :)
На мой взгляд, выход тут только один: IVF с либо генной инженерией, либо жёстким отбором искусственно размноженных зигот, чтобы вычищать все известные негативные мутации и отбирать позитивные. То есть эдакий искусственный отбор на уровне зигот. Для этого должны развиться геномные технологии, чтобы миллионы мутаций можно было соотнести с благоприятными или неблагоприятными признаками в фенотипе человека. В общем, GATTACA.

[shvarz.livejournal.com]

Мне кажется тут несколько иная задача - не отбор на несколько заранее определенных признаков, а отбор на приспособление к определенному свойству среды в отрыве от остальных свойств среды. Затрудняюсь так сразу придумать хорошую аналогию, но вот например - это как отбор на умение плавать, но так чтобы животное не научилось плавать только в определенных условиях, а чувствовало бы себя комфортно и в озере и в океане и в горной речке.

[shvarz.livejournal.com]

Правда что ли? Мне это кажется очень глупым прогнозом. Во-первых, это предполагает неограниченность ресурсов на медицину (потому что если они ограниченны, то достанутся далеко не всем) и то, что подобные болезни практически никак не скажутся на репродуктивности людей (что очень маловероятно). И наконец, это совершенно не учитывает тот факт, что в самом идеальном случае медицина сделает эти негативные мутации нейтральными, а нейтральные мутации по определению вовсе не обязательно распространяются в популяции, они могут и исчезать.
Негативные мутации с high penetration я думаю в ближайшем будущем будут либо отбирать, либо ремонтировать на генетическом уровне.

[alleukemist.livejournal.com]

http://www.echo.msk.ru/programs/korzun/1219767-echo/
"Да. Если мы в силу развития цивилизации добились такого успеха, что мы резко ослабили естественный очищающий отбор, то мы должны его чем-то заменить, иначе, действительно, выродимся. В противном случае установится опять некое равновесия, что мы опять окажемся в таком средневековом состоянии. Мы будем настолько больны все и слабы, что, несмотря на супер-пупер медицину, у нас все равно будет средняя продолжительность жизни 35 лет, детская смертность 90% и все прочие прелести. И даже это будет только ценой неимоверных медицинских усилий. Такое равновесие может нас ждать, если не будем развивать биотехнологии и генную инженерию."
Но я бы не советовал вам отмахиваться от его мнения. Он эволюционист и понимает в этом хорошо. Как генетик, я с ним согласен. Позже будет время - постараюсь написать, почему именно.

[alleukemist.livejournal.com]

Так вот. Марков неявно использовал несколько предположений в своем прогнозе, которые вполне являются вполне логичными. И он, и я предполагаем рождаемость в будущем низкой - от силы 1-2 ребенка на семью. Это означает, что количество детей никак не связано с биологической фертильностью. Нам с женой было достаточно одной случайной ошибки :) , чтобы у нас появился сын, а наши знакомые годами лечились от бесплодия, забеременели в пробирке, и вот - у них дочка. Очевидно, что фертильность у нас разная, а плодовитость одинаковая. Так что мутации в этом смысле сказываться на репродуктивности не будут. Да, конечно, какие-то совсем уж суровые будут, но вполне достаточно будет в этом смысле нейтральных, которые, однако снизят среднюю продолжительность жизни до 30 лет.
Далее. В случае отсутствия отбора мутации всё же будут возникать чисто случайно, и подавляющее их число будет как-то негативно сказываться на организме (во всяком случае, в условиях "дикого типа"). Да вы сами посмотрите: виданное ли дело, что больше половины людей на моей работе носят очки или линзы (будучи 30+ лет). Конечно, это неестественная нагрузка на глаза сказывается, но в условиях первобытного общества практически все мы были бы элиминированы, и вот вам пожалуйста: деградация зрительного аппарата у нас на глазах за довольно быстрый период. То же самое с зубо-челюстной системой и, подозреваю, иммунной. То есть это уже происходит, Марков лишь продолжает этот тренд. Сейчас мы это с лихвой компенсируем качеством жизни и медицинского обслуживания, но когда-то генетический груз догонит и перегонит эти усилия. Фенотипически "нейтральные" мутации будут накапливаться просто по теории вероятности, а не из-за какого-либо отбора. Исчезать, кстати, они могут в условиях дрейфа генов и бутылочных горлышек, а вот этого, как раз, не предвидится.
Ну и наконец, про ресурсы на медицину. Уже сейчас развитые страны тратят по 5-6% на медицину, я уж не говорю о Штатах с их 17%. Если сделать систему более эффективной, на эти деньги можно сделать гораздо больше, а с учетом экономического роста медицинские расходы будут отличным способом диверсификации экономики, хорошо оплачиваемых рабочих мест и т. д.
Так что это всё вполне реально. Другой вопрос, что это перспектива на несколько тысячелетий, а я подозреваю, что через 100 лет мы будем настолько совершенны в модификациях генома или уж хотя бы в искусственном размножении и отборе зигот, что сможем обеспечить себе любой мыслимый и немыслимый отбор. И это будет дешевле и лучше, чем усилия на лечение генетических болячек.

[alleukemist.livejournal.com]

Ну это они так думают, что они этим занимаются. Я пока что вижу отбор по трем взаимосвязанным признакам. Они тестировали четвертый вариант, на который отбор не шел? Насколько интенсивнее эти "широкие" антитела оказались, чем узкие, от дикого типа антигена, например?

[shvarz.livejournal.com]

По каким трем взаимосвязанным признакам? Что вы тут считаете "признаком"?
Антитела получились такие, что они связываются с конкретным эпитопом и участки белка вокруг этого эпитопа не принимают участие в связывании.

[alleukemist.livejournal.com]

Вот в том-то и дело! Признак в данном случае - связывание с конкретным вариантом эпитопа. Поскольку эпитопы здесь - все мутационные варианты одного мутирующего эпитопа, связывание с одним может также обеспечивать связывание с похожим на него. Мне-то казалось, что их целью было сделать антитела, которые имеют широкий спектр связывания, который не будет нарушен даже какими-то мутациями.

[shvarz.livejournal.com]

Нет, не так. Целевой эпитоп тут один и он одинаков практически во всех вариантах вируса. Нам нужны антитела против него, а выработку антител против остальных частей белка мы хотим предотвратить. Более того, нам нужно чтобы footprint получающихся антител к этому эпитопу не выходил за его границы. То есть мы хотим предотвратить появление антител, чей footprint выходит за границы нужного эпитопа.
Это эволюция с очень специфичными параметрами. Я думаю в ТЭ есть теоретические варианты похожих задач и может были даже эксперименты с похожими моделями. Может быть, хотя трудно представить похожую модель в иных условиях. Все равно применение теории и практики в этой статье открывает совершенно новые двери в медицине.

[alleukemist.livejournal.com]

Ах, вот как. Надо будет перечитать. Я, видимо, неправильно понял.

[shvarz.livejournal.com]

Я тоже дважды читал :) В принципе и третий не помешает.

[alleukemist.livejournal.com]

Статья сложная.
А что вы теперь думаете по поводу сценария вырождения?

[shvarz.livejournal.com]

В долгосрочном плане я думаю мы согласны, что отбор зигот и генетическое редактирование сведут эту проблему на нет.
В краткосрочном плане я считаю, что проблема раздута на пустом месте.
1. Лишь небольшой процент наших болезней до репродуктивного возраста обусловлены генетически.
2. Из тех, что обусловлены, лишь небольшой процент эффективно контролируется современной медициной.
3. Из тех, что контролируются, лишь у небольшого процента людей есть доступ к необходимой современной медицине.
4. Даже те мутации, чьи эффекты контролируются медициной, все равно на сегодняшний день снижают шансы на размножение.
5. Все эти мутации будут распространяться максимум как нейтральные, что для популяции в 7 миллиардов - означает очень-очень-очень медленно.

Рыночные рычаги в этом моделировании никак не учитываются.
1. Медицина в целом дорогая, но каждая конкретная процедура постоянно дешевеет.
2. Рост трат на медицину неизбежно будет остановлен, он не может продолжаться нынешними темпами.
3. Даже сейчас подавляющая часть мед-расходов (типа 80%) тратятся на последние два года жизни. Если их убрать, то это будет разница между 87 и 85 годами жизни, а не между 87 и 27.