Лихорадка Денге
Oct. 11th, 2011 10:31 pm![[personal profile]](https://www.dreamwidth.org/img/silk/identity/user.png){kind=small}
shvarzВсе-таки интересный очень вирус. В большинстве случаев инфекция проходит за несколько дней с симптомами вроде мышечной и головной боли, температуры и усталости. Но в 1-2% случаев что-то происходит и человек "истекает кровью" - кровеносные капилляры становятся очень проницаемыми для молекул маленького размера и происходит массивная потеря плазмы крови, которая начинает из капилляров сочиться во все внутренние (и даже наружние) органы. При интенсивной терапии (возобновление жидкости и электролитов, снабжение дополнительным кислородом) человек часто выживает, но без нее - как правило умирает. Что именно ведет к такому исходу никто точно не знает и особенно загадочно то, что осложнения происходят не когда вирусная инфекция на пике, а когда иммунная система вроде-бы уже справилась с вирусом и начинает его подавлять. Наиболее общепринятой является теория, согласно которой осложнения происходят в результате чрезмерной активации иммунной системы, при которой одновременно выделяется слишком много цитокинов, но теория эта основана в большой степени просто на корреляции по времени начала проблем и наибольшего количества цитокинов в крови.
Еще одна загадка с Денге вирусами в том, что их есть четыре варианта и человек, однажды переболевший (даже в мягкой форме) одним из них, потом при инфекции другим с большей вероятностью получает осложнения. Опять же, есть общепринятая теория о наиболее вероятных причинах, но многие солгасны с тем, что у нее есть недостатки и объясняет она далеко не всё. Предположительно, виноваты тут антитела. Вирус Денге заражает клетки иммунной системы - макрофаги и дендритные клетки (о которых я недавно писал). И те и другие занимаются тем, что отлавливают и переваривают хлам, что появляется между клетками, но дендритные клетки преимущественно делают это для того, чтобы показать фрагменты этого хлама лимфоцитам, а макрофаги - просто чтобы избавить организм от потенциально вредных вещей. И те и другие, но особенно макрофаги, намного охотнее подбирают хлам, который покрыт антителами. И вот, предполагается, что первая инфекция вирусом Денге ведет к появлению антител, которые при последующей инфекции несколько отличающимся вариантом вируса, оказываются недостаточно эффективны, чтобы нейтрализовать его. Но при этом они связываются с вирусом, что увеличивает его вероятность быть подобраным макрофагом или дендритной клеткой, а значит и его способность их инфицировать.
В пользу этой теории говорит тот факт, что инфекция вирусом Денге протекает тяжелее у новорожденных, чем у более взрослых детей. Обычно бывает наоборот, потому что новорожденным достаются антитела от матери, которые помогают бороться с инфекцией, но которые через 4-8 месяцев исчезают. Тут же получается наоборот - эти антитела приносят лишь вред. Это же является одной из основных проблем в разработке вакцины - выработанные в ответ на нее антитела могут защищать от одного варианта вируса, но осложнять инфекцию другими тремя.
Еще одна загадка с Денге вирусами в том, что их есть четыре варианта и человек, однажды переболевший (даже в мягкой форме) одним из них, потом при инфекции другим с большей вероятностью получает осложнения. Опять же, есть общепринятая теория о наиболее вероятных причинах, но многие солгасны с тем, что у нее есть недостатки и объясняет она далеко не всё. Предположительно, виноваты тут антитела. Вирус Денге заражает клетки иммунной системы - макрофаги и дендритные клетки (о которых я недавно писал). И те и другие занимаются тем, что отлавливают и переваривают хлам, что появляется между клетками, но дендритные клетки преимущественно делают это для того, чтобы показать фрагменты этого хлама лимфоцитам, а макрофаги - просто чтобы избавить организм от потенциально вредных вещей. И те и другие, но особенно макрофаги, намного охотнее подбирают хлам, который покрыт антителами. И вот, предполагается, что первая инфекция вирусом Денге ведет к появлению антител, которые при последующей инфекции несколько отличающимся вариантом вируса, оказываются недостаточно эффективны, чтобы нейтрализовать его. Но при этом они связываются с вирусом, что увеличивает его вероятность быть подобраным макрофагом или дендритной клеткой, а значит и его способность их инфицировать. В пользу этой теории говорит тот факт, что инфекция вирусом Денге протекает тяжелее у новорожденных, чем у более взрослых детей. Обычно бывает наоборот, потому что новорожденным достаются антитела от матери, которые помогают бороться с инфекцией, но которые через 4-8 месяцев исчезают. Тут же получается наоборот - эти антитела приносят лишь вред. Это же является одной из основных проблем в разработке вакцины - выработанные в ответ на нее антитела могут защищать от одного варианта вируса, но осложнять инфекцию другими тремя.
![[identity profile]](https://www.dreamwidth.org/img/silk/identity/openid.png){kind=small}
no subject
Date: 2011-10-12 07:42 am (UTC)Вы, эскулапы, страшные люди! Так и слышится за этой фразой что-то типа "ах, какая прелесть!"
B-)
no subject
Date: 2011-10-12 01:05 pm (UTC)no subject
Date: 2011-10-13 08:28 am (UTC)Обычно бывает наоборот
Date: 2011-10-12 09:42 am (UTC)кривая смертности у младенцев исторически даже у дете до 5 и более лет, отличалась от всей остальной смертности направлением:
если для старших возрастов каждый прожитый период передвигает в следующий, где вероятность помереть выше, то у младенцев наоборот: наибольшая смертность в первый день/неделю/месяц/год
они, конечно, не токо от иммунных закидонов мрут
Re: Обычно бывает наоборот
Date: 2011-10-12 01:07 pm (UTC)и сейчас и в прошлом
Date: 2011-10-12 02:11 pm (UTC)у младенцев на инфекцию малы выборки будут, имхо
Re: и сейчас и в прошлом
Date: 2011-10-12 03:10 pm (UTC)Кстати, вам наверно будет интересно: http://www.aidsmap.com/UK-Life-expectancy-on-HIV-treatment-improving-shows-importance-of-prompt-diagnosis-and-treatment/page/2101259/
спасибо
Date: 2011-10-12 03:43 pm (UTC)там покороче, тут дробнее
no subject
Date: 2011-10-12 02:37 pm (UTC)http://tryptophobe.livejournal.com/42782.html
http://tryptophobe.livejournal.com/43680.html
Ну и по поводу мышечной и головно боли, температуры и усталости - "Моя бывшая начальница встретила как-то американского военного, которому "посчастливилось" переболеть первой фазой. По его словам, "если бы я мог дотянуться до пистолета, я бы вышиб себе мозги". Высокая температура, боль в мышцах и суставах - слабые эпитеты для первой фазы."
Между прочим, антитела к белку NS1 вируса Денге вызывают ответ, похожий на аутоиммунный - они взаимодействуют с интегринами на эндотелиальный клетках, узнавая интегриновый RGD-мотив. Возможно, это одна из причин повышения проницаемости сосудов. И, кстати, Денге очень здорово меняет коагуляционные свойства крови в мышах (в частности, через PAF - platelet activating factor).
no subject
Date: 2011-10-12 02:49 pm (UTC)Я так понимаю, что у симптомов очень большой градиент - у кого то очень мощные боли, а кто-то легче переносит.
Собственно запись спровоцирована очень неплохим обзором иммуннопатогенеза Денге, рекомендую: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0264410X11010437
no subject
Date: 2011-10-12 03:49 pm (UTC)http://www.nature.com/nri/journal/v11/n8/full/nri3014.html
no subject
Date: 2011-10-12 03:54 pm (UTC)(просительно)
Date: 2011-10-14 10:47 am (UTC)А то с меня денюшку требуют, а я жадный.
Re: (просительно)
Date: 2011-10-14 10:49 am (UTC)Как и у всех флави
Date: 2011-10-13 04:38 pm (UTC)Серопозитивны от 20% до 90% взрослых, а болеют много меньше.
Re: Как и у всех флави
Date: 2011-10-13 05:57 pm (UTC)http://www.cdc.gov/dengue/epidemiology/index.html.
Re: Как и у всех флави
Date: 2011-10-14 09:22 am (UTC)(оценка, включая бессимптомные. Около 1 млн в год - официальная регистрация)
, including 500,000 DHF cases (оценка, тяжелые, требуют госпитализации обычно; я бы предположил около 5 млн включая легие формы, без госпитализации)
and 22,000 deaths, mostly among children.
(оценка, Около 2000 в год - официальная регистрация)
Re: Как и у всех флави
Date: 2011-10-14 01:29 pm (UTC)Уровень Денге в Таиланде колеблется значительно от публикации к публикации, но получается от примерно 6/10000 (http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0048969710008570) до 24/1000 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3066139/?tool=pubmed), что, при населении Таиланда в 65 млн человек, дает от 39 тыс до 1/5 млн лабораторно подтвержденных случаев. Смертность в 2000 в год кажется мне заниженной, поскольку только за одну вспышку в Индонезии в 2004 году умерло 450 человек (это не окончательная оценка, http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0140673604158297). Ну и до кучи - multiplication factors, разные для разных возрастных групп.
Официальные данные ВОЗ
Date: 2011-10-14 01:55 pm (UTC)А вот на оценках ВОЗовцы оттягиваются по полной. Я ситуацию по денге знаю плохо, но, зная ВОЗовцев, верил бы в половину их оценок, то есть 30 million infections occur yearly (включая бессимптомные) и 10,000 deaths, mostly among children.
А разве
Date: 2011-10-13 04:36 pm (UTC)У большинства других флави комплекса япон энцефалита - точно на на белке Е.
Re: А разве
Date: 2011-10-13 05:54 pm (UTC)Вообще, NS1 может играть очень важную роль в иммунопатогенезе Денге (который не относится к группе японского энцефалита).
У клещевого антитела к NS1 в определенных условиях протективны на мышах.
Насчет японского - не смотрел.
вечером разумом ослаб.
Date: 2011-10-14 09:37 am (UTC)"У большинства других флави комплекса япон энцефалита - точно на на белке Е."
Вовсе нет. У яп. энцеф - да, RGD-мотив на белке оболочки.
У западного Нила - в основном RGЕ на белке оболочки, RGD нигде нет.
У Сент-Луис - в основном RGТ на белке оболочки, RGD нигде нет.
(а у клещ энцефалита VGE на белке оболочки).
Денге смотреть лень.
NS1 важен (неясно как), но вощем-то все белки важны, особенно Е и NS3.
Re: вечером разумом ослаб.
Date: 2011-10-14 01:42 pm (UTC)"Особенно Е и NS3" - ну, это смотря для чего. Для репликации наличие белка Е неважно, зато С-концевой, по-моему, фрагмент "гена" белка С необходим для успешной репликации.
Что касается иммунопатогенеза - NS2, NS4b иNS5 играют принципиальную роль в продолении врожденного ответа через интерфероны, NS3 делает что-то с 2',5'-OAS.
"NS1 важен (неясно как)" - NS1 модулирует активность комплемента и cell targeting.
Для создания вакцины - наверное, E и NS1, хотя для клещевого Эльберт с коллегами показали, что концентрированный антиген Е не дает достаточно сероконверсии и протективности. Другая ситуация - если вставить его в плазмиду и иммунизировать ей мышей (см. работы Тимофеева А.В.)
Re: вечером разумом ослаб.
Date: 2011-10-14 02:04 pm (UTC)"фрагмент "гена" белка С необходим для успешной репликации. Что касается иммунопатогенеза - NS2, NS4b иNS5 играют принципиальную роль в продолении врожденного ответа через интерфероны, NS3 делает что-то с 2',5'-OAS. NS1 модулирует активность комплемента и cell targeting."
Я лучше эту теманику знаю для вируса Западного Нила, хотя похоже в грядущем году придется и в денге разбираться (Егор, спасибо за статьи, очень вовремя).
Для ВЗН публикации в таком духе много, вплоть до Нейчур, но наблюдения за ними в течении 10 лет покзывают, что касаются они частных моментов, а консенсусной и достаточно полной картины связи генов ВЗН (и их геновариантов) с патогенозом ЛЗН пока не складывается.
Про денге - профессионально через год.
Re: вечером разумом ослаб.
Date: 2011-10-14 03:10 pm (UTC)"Частные моменты" за последние 10 лет позволили достаточно полно охарактеризовать белки, ответственные за преодоление врожденного иммунитета вирусом Денге, которые я и перечислил. Хромых, Ши и Даймонд довольно полно охарактеризовали ВЗН, насколько я помню.
Re: вечером разумом ослаб.
Date: 2011-10-14 04:39 pm (UTC)Те, кто этим занимается плотно, еще не доругались.
[18] Chu JJ, Ng ML. Interaction of West Nile virus with alpha v beta 3 integrin mediates virus entry into cells. J Biol Chem 2004; 279(52): 54533-41.
[19] Dai J, Wang P, Bai F, Town T, Fikrig E. ICAM-1 participates in the entry of West Nile virus into the central nervous system. J Virol 2008; 82(8): 4164-8.
[20] Davis CW, Nguyen HY, Hanna SL, Sanchez MD, Doms RW, Pierson TC. West Nile virus discriminates between DC-SIGN and DC-SIGNR for cellular attachment and infection. J Virol 2006; 80(3): 1290-301.
[21] Bogachek MV, Protopopova EV, Loktev VB, et al. Immunochemical and single molecule force spectroscopy studies of specific interaction between the laminin binding protein and the West Nile virus surface glycoprotein E domain II. J Mol Recognit 2008; 21(1): 55-62.
[22] Chu JJ, Leong PW, Ng ML. Analysis of the endocytic pathway mediating the infectious entry of mosquito-borne flavivirus West Nile into Aedes albopictus mosquito (C6/36) cells. Virology 2006; 349(2): 463-75.
"касаются они частных моментов, а консенсусной и достаточно полной картины связи генов ВЗН (и их геновариантов) с патогенозом ЛЗН"
Вот только один пример:
Brault AC, Huang CY, Langevin SA, et al. A single positively selected West Nile viral mutation confers increased virogenesis in American crows. Nat Genet 2007; 39(9): 1162-6.
Ага, а европейским воронам (и людям) плювать на эту мутацию.
Вот миленькая статья, но почему-то развития не получила.
Krishnan MN, Ng A, Sukumaran B, et al. RNA interference screen for human genes associated with West Nile virus infection. Nature 2008; 455(7210): 242-5.
Re: вечером разумом ослаб.
Date: 2011-10-14 05:00 pm (UTC)no subject
Date: 2011-10-18 11:20 pm (UTC)