Лечение рака супер-лимфоцитами

[shvarz]

With great power comes great responsibility.
Старик Хоттабыч

Интересная очень статья: Chimeric Antigen Receptor-Modified T Cells in Chronic Lymphoid Leukemia
Собственно смысл статьи укладывается в один параграф, но сначала нужно кое что объяснить об иммунной системе, для чего я и нарисовал такую вот картинку:



На картинке много что нарисовано, так что пройдемся по пунктам.

1. На картинке показаны две клетки, находящиеся в плотном контакте друг с другом. Пространство между клетками помечено белым цветом. Снизу у нас CD8 лимфоцит - клетка иммунной системы, которая умеет убивать другие клетки. Сверху - клетка-мишень, на поверхности которой вдруг обнаружился чужеродный белок. Сейчас лимфоцит ее будет убивать. Однако сам по себе чужеродный белок лимфоцит распознать не может.


2. Небольшую часть всех своих белков каждая клетка разрезает на кусочки в лизосоме и потом эти кусочки выставляются на ее поверхности специальными молекулами - HLA (синие). Таким образом, лимфоциты могут проверить, что именно находится внутри клетки, все ли с ней в порядке.


3. У лимфоцита есть специальный рецептор (зеленый), который позволяет ему распознать фрагмент чужеродного белка на молекуле HLA. Если это случается, то лимфоцит получает "основной" сигнал активации. Однако его обычно недостаточно и требуется еще и "вспомогательный" сигнал. Этот вспомогательный сигнал приходит если сама клетка или ее окружение "чувствуют себя больными" - они тогда начинают синтезировать вспомогательный лиганд, а лимфоцит при поступающих сигналах об инфекции синтезирует вспомогательный рецептор (и рецептор и лиганд показаны фиолетовым цветом).


4. Сочетание основного и вспомогательного сигналов запускает иммунный ответ. CD8 лимфоцит активизируется, убивает клетку-мишень и начинает размножаться.


5. В этой статье был создан химерный белок, у которого снаружи клетки - кусок антитела (оранжевый), что позволяет ему напрямую распознавать чужеродный белок. А внутри у него - оба сигнальных домена, которые посылают и основной и вспомогательный сигналы. Используя инактивированный ВИЧ как носитель ДНК, авторы ввели ген, кодирующий этот белок, в лимфоциты. Такие генетически-модифицированные лимфоциты реагируют на чужеродные белки гораздо активнее - во-первых, они распознают их напрямую, без участия HLA, а во-вторых, им не нужны внешние сигналы о воспалении, потому что этот белок сам автоматически инициирует эти сигналы. В результате мы получаем супер-убийственный лимфоцит, который активируется очень легко и бьет любые клетки мишени, даже если они не издают стрессовых сигналов, говорящих об инфекции.

Зачем они создали такие лимфоциты? Чтобы лечить рак. У их пациента была B-клеточная лейкемия - B клетки, обычно участвующие в иммунном ответе и синтезирующие антитела, начали бесконтрольно размножаться. Стандартная терапия не помогала. Все B лимфоциты имеют на своей поверхности белок CD19 и было решено воспользоваться этим, чтобы искуственно натравить на них иммунную систему. Авторы исследования взяли из пациента CD8 лимофициты и генетичеки модифицировали их, превратив в супер-лимфоциты, которые атаковали любую клетку, имеющую CD19. Тот факт, что это были не обычные лимфоциты, а именно супер-лимфоциты, был очень важен, потому раковые клетки не давали "вспомогательных" сигналов стресса, которые бы позволили активизировать обычные лимфоциты.

Пациенту подсадили небольшую дозу этих супер-лимфоцитов и результат превзошел все ожидания. Пересаженные лимфоциты размножились в 1000 раз и за две недели полностью уничтожили все раковые клетки. К сожалению, вместе с раковыми они уничтожили и все здоровые B лимфоциты, поэтому пациент полностью потерял способность производить собственные антитела. И, скорее всего, никогда ее уже не обретет, потому что супер-лимфоциты добавятся к иммунологической памяти и на каждое появление B клеток они будут реагировать, как на очередную инфекцию. Но ремиссия совершенно уникальная для подобных подходов! Раньше ученые уже пытались такое проделать, но использовали химерный белок, который посылал только "основной" сигнал активации и работало это очень плохо. Похоже что решающую роль сыграло именно добавление "вспомогательного" сигнала.

Собственно куда двигаться дальше уже понятно. Нужна возможность контролировать активность этих супер-лимфоцитов так, чтобы после уничтожения опухоли их можно было "выключить". Системы для этого уже разработаны и я даже несколько удивлен, что они не были использованы в этом исследовании. Есть два подхода. В первом, в химерный белок встраивают регулятор, который позволяет синтез этого белка только в присутствии определенного препарата. Пациенту на время уничтожения рака дают этот препарат, а потом прекращают и супер-лимфоциты превращаются обратно в обычные лимфоциты. Во втором, при генетической модификации лимфоцитов в них также встраивают "ген самоубийства", который активизируется в ответ на определенный препарат. Тут мы сначала дожидаемся пока супер-лимфоциты уничтожат рак, а потом даем пациенту этот препарат и они все умирают.

Я думаю уже в следующих испытаниях эти подходы будут опробованы и супер-лимфоциты с химерными рецепторами станут мощным, специфическим, и безопасным оружием против многих видов рака.

Comments

[asena.livejournal.com]

Супер!
Понятно, что жить без B-лимфоцитов лучше, чем не жить совсем. Но всё-таки расскажите подробнее, как человек будет без них жить? В стеклянном шаре? Или ему убьют лучевой терапией всю иммунную систему и пересадят новый костный мозг? Или вообще без способности вырабатывать антитела можно жить нормально, каждый раз побеждая инфекции другими способами?

[shvarz.livejournal.com]

Ему делают инъекции чужих антител каждые месяца два-три. Собирают от нескольких людей, кое-какую защиту они ему предоставляют (против тех инфекций, которые эти люди встречали). Это довольно давно уже используемый метод, но я точно не знаю, насколько он эффективен.

[progenes.livejournal.com]

красиво очень.

[shalj.livejournal.com]

Спасибо за пояснение. Наверное об этом случае писала NYT http://www.nytimes.com/2011/09/13/health/13gene.html?pagewanted=1&_r=4

Интересно, есть ли шансы найти такие уникальные белки, типа CD19, в других раковых клетках? В статье выше приводят пример как неправильно выбранный protein target убил пациентку при эксперименте. Как думаете для любого типа раковых клеток со временем удастся найти уникальный белок, который не присутствует в здоровых клетках?

[shvarz.livejournal.com]

Там регистрация нужна, а мне лень :)

CD19 не уникальный, в том и дело - он есть на всех B лимфоцитах и на их предшественниках. Поэтому их всех без разбору и выкосило. Для любого рака несомненно уникального белка найти не удастся, но существуют раки у которых есть специфичный белок. Возможно удастся некой комбинацией подобных химерных белков сужать атакуемую популяцию.

[gegmopo4.livejournal.com]

Роберт Шекли, «Страж-птица».

[viliam-volos-v.livejournal.com]

Очень круто и очень интересно.

[8aetherous8.livejournal.com]

Круто!
Если всё именно так, как описано - то это действительно great power. Без вопросов.

Как говорят в интернетах, you made my day!

P.S.: Кстати, с чисто философской точки зрения - это всё уже давно не "наука". Это технология, "опытно-конструкторские работы".

[shvarz.livejournal.com]

Это translational science, но все-таки science, потому что тут не просто используется известное знание, но и добывается новое.

[rootkid.livejournal.com]

хитро однако)

[stetzen.livejournal.com]

Офигеть. Я предполагал, что такое возможно, но думал, что до этого еще лет 5, не меньше.

[shvarz.livejournal.com]

В области рака переход от лаборатории к клинике происходит быстрее, чем где либо еще в биологии - когда пациенты на терминальной стадии, получить разрешение на рискованную процедуру проще.

[q-uadrat.livejournal.com]

>Системы для этого уже разработаны и я даже несколько удивлен, что они не были использованы в этом исследовании.

Действительно, странно.

---

Вот, кстати, идеологически близкая работа - генномодифицированные нервные стволовые клетки используют для доставки рекомбинантных антител для борьбы с раковыми метастазами, которые иначе фиг найдешь. Но тут правда пока еще никого не вылечили.

http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0008314

[shvarz.livejournal.com]

Да, много кто в эту сторону работает, у каждого своя платформа и свой "самый лучший метод" :)

[sergeyr.livejournal.com]

Жуть! (в хорошем смысле)

[tryptophobe.livejournal.com]

Офонарически! Кажется, нашлась статья на journal club - спасибо!

[spiritualape.livejournal.com]

Молодцы они, все-таки. Просто супер.

[russian-o.livejournal.com]

А как там, инетересно, плотные опухоли, в смысле доступности для лимфоцитов? Но, в любом случае, очень полезно для борьбы с метастазированием. А сами опухоли можно и более традиционными способами вытравить.

Да, теперь надо срочно каталогизировать поверхностные антигены для разных видов рака и находить способы быстрого обнар

[shvarz.livejournal.com]

Ага, не просто каталогизировать, а создавать и лицензировать подобные химерные белки. Делаешь анализ на поверхностные антигены, заказываешь нужный вектор и вперед :)

[spiritualape.livejournal.com]

Вопрос. Потеря иммунного ответа связана с тем, что атаковали именно лимфоциты? Но тогда, при лечении других видов рака этого не произойдет?
И потом, для очень многих опухолей известны антигены, специфичные именно для этой опухоли, а не как CD19 - так что все получается еще лучше.

[shvarz.livejournal.com]

Да, выкосили все B лимфоциты. Если есть специфичный антиген, то да - такая технология будет идеальной.

[spiritualape.livejournal.com]

И уж до кучи - хорошо, если это будет также способом лечения аутоиммунных сбоев :)
Я видел (на anticancer.net) неслабую библиотеку антигенов, так вот, там кроме собственно онкологических, были антигены аденомы простаты - они утверждают, что процесс запускается точечными мутациями.
Была публикация, что остеохондроз тоже, не знаю, верить ли.
Было что-то про артриты... Ну и не стоит забывать про инфекции :)
В общем, может быть интересно.

[shvarz.livejournal.com]

Да, возможно что и проти аутоиммунки сработает. В идеале там можно создать антитела, которые очень специфично распознают именно рецептор, который вызывает проблему, но для каждого пациента такое делать не будешь (по крайней мере на нынешнем уровне технологий).

[spiritualape.livejournal.com]

П.С. :)
А жировую ткань так убрать можно? А соединительную? Была публикация, вот, на 95% уверен, что видел, что обычная соединительная ткань отличается от рубцовой биохимически...

[shvarz.livejournal.com]

Можно. А зачем?

[zapiski-ezh.livejournal.com]

спасибо, вы здорово объясняете!

[mindfie1d.livejournal.com]

у вас отличная способоность объяснять сложные вещи простым языком!

З.Ы. остается надеяться что опухоль не мутирует и не перестанет экспрессировать CD19 (или тот эпитоп).

[shvarz.livejournal.com]

Спасибо :)

Я так понял, что это была очень гетерогенная лейкемия - с очень нестабильным геномом и вроде все сработало, они довольно долго за пациентом уже наблюдают. Что обнадеживает. Возможно очень быстрый эффект такой терапии снижает возможности для мутации.

[gleb-kudr.livejournal.com]

А с мутациями и инактивацией по-моему все очень и очень не гладко. Ну как грабителя из квартиры ручным львом прогонять. Вроде ручной, но что ему в голову взбредет - предсказать нереально.

[shvarz.livejournal.com]

В смысле, что супер-лимфоциты могут потерять механизмы регуляции? Это да. Но там можно несколько встроить одновременно (они не такие уж большие), что сделает всю систему надежней.

пишите больше

[freedom_of_sea.livejournal.com]

как натравить иммунитет на рак. Про спид неинтересно.

[ikadell.livejournal.com]

Вот это да. Вы мониторите? Если Вас не затруднит писать, как у них идет исследование, я буду очень признателен.

[shvarz.livejournal.com]

Да нифига я не мониторю :) Совершенно случайно вышел на эту статью. Жена подкинула и говорит: "Кажется что-то интересное." Ну я ее положил в стопочку и забыл на два месяца, пока в порыве уборки не вытащил на белый свет.

[arsiluma.livejournal.com]

спасибо большое! какая обнадеживающая информация!

[imbg.livejournal.com]

Примечательно, что данную методику бессмыслено применять против СПИДа.

[shvarz.livejournal.com]

Ну, не совсем бессмысленно. Это может быть способом обойте анергию лимфоцитов. Может также помочь с изменчивостью - антитела, способные узнавать самые разные формы белка оболочки известны, мы просто не умеем их вызывать вакцинацией, и в конце концов всегда можно использовать такой подход, чтобы выкосить все клетки иммунной памяти.

[friendlystrnger.livejournal.com]

технически - изящно, этически - спорно
боюсь, добавится к аргументам всех этих "анти-" движений

[shvarz.livejournal.com]

В случаях с раком, не поддающимся лечению, этические вопросы сразу становятся проще :) Всякие "anti-" движения беснуются, в основном, от собственной глупости, а не от настоящих этических проблем.

простите

[toi-samyi.livejournal.com]

вы не могли бы дополнительно пояснить (желательно с примером)вот это: "в химерный белок встраивают регулятор, который позволяет синтез этого белка только в присутствии определенного препарата."

Re: простите

[shvarz.livejournal.com]

Немного описался - не в белок, конечно, а в промотор гена этого белка. Например, вот есть промотор, который работает только в присутствии тетрациклина (или его аналогов): http://www.clontech.com/US/Products/Inducible_Systems/Tetracycline-Inducible_Expression/Tet-On_3G?sitex=10020:22372:US&PROD=-zW43_lwL1ltGqdh5FR4vwC6:S&PROD_pses=ZG8080FF7D0580C7A5A7896EFB3C4C519A63E544D92BD4FA212B0A4FFE1E30056AE6D0A35D3C19530E0A6E5EAC95B5E5F777C32819CF9DB198