shvarz | Прекращают HVTN 505

У нас сегодня плохие новости. Единственное текущее испытание ВИЧ вакцины на эффективность закрывают "for futility", т.е. в связи с тем что, судя по предварительным данным, эффективность вряд ли будет выше той, на которую рассчитывали. Формулировка, для тех кто не привык к клиническим испытаниям, довольно непонятная, поэтому наверняка сейчас появится куча перевранных объяснений. Попробуем хотя бы частично это предотвратить.

Когда планируется любое клиническое испытание, то всегда устанавливаются так называемые "основные конечные точки", то есть самые важные параметры по которым определяется эффективность тестируемого препарата. Например, эффективность вакцины можно измерять самыми разными способами - от предотвращения инфекции, до предотвращения определенных симптомов, и до смертельных исходов. Прежде чем вы начнете испытание, вы должны сказать, что именно вы собираетесь измерять и на основании какого параметра вы будете считать, что вакцина успешна или неуспешна. Вы также должны заранее сказать какого минимального эффекта вы ждете, потому что от этого зависит то, сколько людей вам надо набрать в испытание для получения статистически-достоверного результата. Если вы ожидаете минимум 90% эффективности, а все что ниже вас не интересует (например, вы считаете, что ради 80% эффективности не стоит заморачиваться с тестированием), то можно испытание сделать на очень небольшом количестве людей. Если же вы хотите детектировать даже очень маленький эффект вакцины, например 10%, то вам нужно будет гораздо большее количество волонтеров. Чем больше волонтеров, тем дороже испытание, поэтому тут приходится искать некоторый баланс.

Изначально это испытание ВИЧ вакцины, названное HVTN505, должно было смотреть лишь на то, ведет ли вакцинация к меньшей вирусной нагрузке после заражения, т.е. о предотвращении инфекции речи не было. Не потому, что никто не думал, что она не может предотвратить инфекцию, а просто потому что для статистики по предотвращению инфекции пришлось бы вовлечь в испытание гораздо больше людей, а на это не было денег. Потом вроде как деньги нашли, рекрутировали больше волонтеров и стали отслеживать и предотвращение инфекции. В результате в этом испытании было две "основных конечных точки":
1. Снижение вирусной нагрузки после заражения в 10 раз в вакцинированных по сравнению с плацебо.
2. Снижение вероятности инфекции на 50% в вакцинированных по сравнению с плацебо.

Статистический анализ результатов любого эксперимента, в том числе и клинического испытания, следует делать только по завершению эксперимента (да, есть байесовская школа, которая утверждает иначе, но мы сейчас с этим заморачиваться не будем), однако поскольку в клинических испытаниях речь идет о здоровье людей, то в них создается небольшая группа независимых экспертов (DSMB), которые смотрят на промежуточные данные и оценивают вероятность того, что эксперимент может закончиться успешно (там есть и еще критерии, но мы о них тут упоминать не будем) и стоит ли его продолжать. Разглашать эти данные они не имеют права. Но если в какой-то момент становится очевидно, что продолжать клиническое испытание не имеет смысла, то его прекращают, чтобы люди не рисковали своим здоровьем без нужды. Именно это и произошло в данном случае.

DSMB рассмотрело промежуточные данные и пришло к выводу, что вероятность к концу эксперимента увидеть ожидаемый эффект по любой из двух основных конечных точек очень мала. Я не знаю точных данных по вирусной нагрузке, но для вероятности инфекции цифры выглядели так:
27 инфекций в группе вакцинированных
21 инфекция в группе получивших плацебо

Собственно из этих данных очевидно, почему DSMB решило прекратить испытание. В вакцинированной группе не только не заметно снижения вероятности инфекции, но наблюдается даже больше инфекций, чем в плацебо группе. На данный момент невозможно сказать, является ли это увеличение инфекций связанным с вакцинацией или же оно получилось случайно, но можно с большой вероятностью сказать, что к концу испытания наблюдаемая эффективность вакцины будет ниже 50%, а значит продолжать его не имеет большого смысла. DSMB рассмотрело данные в понедельник и сразу после его решения вакцинации были остановлены, а последние два дня исследователи потратили на то, чтобы найти всех волонтеров и сообщить им об этом решении, а также сказать им о том, что именно они получили - вакцину или плацебо. Сегодня же этот факт стал публичным.

С увеличением количества инфекций в группе вакцинированных будет много шума. Оно само по себе плохо, но тут есть отягчающие обстоятельства. В одном из предыдущих испытаний ВИЧ вакцин, Step trial, уже наблюдалось увеличение числа инфекций в группе вакцинированных. В том испытании тестировалась вакцина основанная на аденовирусе, а увеличение инфекции наблюдалось в двух под-группах волонтеров: 1) среди необрезанных мужчин и 2) среди мужчин с высоким титром антител к аденовирусам. В вакцине тестируемой в HVTN505 тоже присутствует компонента, основанная на аденовирусе. Когда стали известны результаты испытания Step, то было принято решение вакцину в HVTN505 оставить как есть, но исключить из испытания необрезанных волонтеров и волонтеров с высоким титром антител к аденовирусам. Тогда казалось, что это разумный компромисс, но сейчас наверняка многие вспомнят эту историю и выскажутся насчет того, что надо было изменить тестируемую вакцину и удалить из нее аденовирусную компоненту.

Все это крайне печально. HVTN505 было единственным испытанием, тестировавшим ВИЧ-вакцину на предотвращение инфекций. Следующее подобное испытание начнется не раньше 2015 года, а значит первые результаты появятся в 2017-2018 году. Учитывая, что не существует надежных моделей, которые бы позволили предсказывать эффективность ВИЧ вакцин без испытания на людях, это означает что ближайшее лет 5-7 все будут топтаться на месте, доказывая друг другу исходя из общих принципов и возможно из испытаний на макаках, что их вакцина имеет шанс сработать, но не имея никаких новых данных о том, что именно работает или не работает на практике.