shvarz | Phambili

Вот ведь какая ерунда, у нас опять плохие новости (у кого нет доступа - не переживайте, сейчас все объясню).

В прошлых плохих новостях я уже упоминал об испытании Step, которое досрочно закрыли в связи с неэффективностью вакцины в 2007 году и в результатах которого наблюдался некоторый намек на большее количество инфекций среди вакцинированных, чем среди плацебо, особенно среди необрезанных мужчин и мужчин с высоким титром антител к аденовирусу Ad5, который использовался для доставки компонентов ВИЧ вакцины. В то время уже было начато еще одно испытание (названное Phambili) той же самой вакцины, но не среди геев (как в Step), а в общей популяции в ЮАР. Когда результаты Step стали известны, то Phambili тоже закрыли на всякий случай, еще даже до того, как в него успели набрать положенное количество волонтеров.

Прошедшие шесть лет исследователи отслеживали инфекции в волонтерах из Phambili. И нашли, что первые полтора года после последней вакцинации ВИЧ инфекция одинаково вероятна для получивших вакцину и плацебо, а вот в промежуток от 18 месяцев и дальше в группе вакцинированных инфекций случилось больше. В этот раз вроде как цифры даже достигают статистической значимости (37 инфекций против 63), а уж в сочетании с результатами Step и HVTN 505 определенно заставляют задуматься.

Суммируя:

Испытание	Вакцина	Волонтеры	"Усиление инфекции"	Повышенный риск
Step	Ad5	Геи	Раннее	Необрезанные и с антителами к Ad5
Phambili	Ad5	Общая популяция	Позднее	Мужчины
HVTN 505	DNA+Ad5	Геи	Позднее	Все волонтеры были обрезанные и не имели антител к Ad5

Результаты эти очень трудно интерпретировать. Они все указывают в одну сторону, но в каждом случае разница очень невелика, и во многом испытания и наблюдаемые эффекты различаются.

Консенсус сейчас складывается такой, что нужно как минимум зарубить все вакцины, основанные на Ad5, а может даже и вообще все вакцины основанные на аденовирусах. С этим спорить трудно, это определенно один из общих факторов во всех трех испытаниях, но я не уверен, что дело тут именно в Ad5. У нас нет никакого, даже очень теоретического механизма, который мог бы объяснить, как Ad5 (или любой другой аденовирус) мог бы вызвать такой эффект.

Есть одна теория, которая могла бы объяснить эти результаты (если мы считаем, что усиление инфекции не статистический артефакт), но она не специфична для Ad5, а ставит под вопрос вообще целый класс вакцин, к которым принадлежали две кандидатных вакцины, протестированных в этих трех испытаниях. Теория эта мне никогда особо не нравилась, но в свете этих результатов ее стоит рассмотреть повнимательней. Как известно, ВИЧ заражает определенный класс иммунных клеток, называемых CD4 клетки. Эти клетки сами по себе не имеют антивирусного эффекта, но они абсолютно необходимы для клеточного CD8 иммунитета и для B-клеточного ответа и производства антител. Подобно другим клеткам адаптивного иммунного ответа, CD4 клетки обладают специфичностью - каждая новая клетка распознает свой кусочек определенного микроба. В области ВИЧ уже довольно давно ходит теория о том, что ВИЧ в первую очередь заражает и уничтожает те CD4 клетки, которые распознают ВИЧ. Случается это потому, что ВИЧ предпочитает заражать активированные CD4 клетки и именно ВИЧ-специфичные CD4 клетки активируются во время ВИЧ инфекции. Данные на этот счет очень противоречивы и мне всегда казалось, что это некоторая лишняя сущность, которую не стоит привносить без особой нужды. Однако если в этой теории есть доля истины, то стимуляция образования именно ВИЧ-специфичных CD4 клеток путем вакцинации может иметь обратный эффект: Если эти клетки являются предпочтительными мишенями для ВИЧ, то эти вакцины вместо того, чтобы стимулировать защитные механизмы, создают среду, в которой ВИЧ проще реплицироваться.

Противники этой теории говорят, что повышенная смертность CD4 клеток - это либо артефакт используемых методов подсчета, либо побочный эффект стабилизирующих механизмов поддержания гомеостаза иммунной системы: ВИЧ-специфичные клетки стимулируются ВИЧ при острой инфекции, но при хронической инфекции иммунная система пытается прийти в норму и убивает их. Но даже если это не артефакт, все равно положительный эффект вакцинирования будет перевешивать отрицательный, потому что ВИЧ-специфичные CD4 клетки абсолютно необходимы и для клеточного и для гуморального иммунного ответа на ВИЧ. Вакцины, использованные в упомянутых выше испытаниях, отличались от обычных вакцин тем, что они старались вызвать только клеточный иммунитет к вирусу (CD4 и CD8 клетки), но не имели компонентов для стимуляции образования антител. Это довольно необычно, так как большинство вакцин действует как раз через антитела, но когда эти вакцины создавались, то идея была в том, что при естественной инфекции антитела к ВИЧ почти не имеют никакого эффекта на вирусную нагрузку, а клеточный иммунитет коррелирует с контролем вируса. Однако возможно, что в ситуации когда ВИЧ-специфичные CD4 клетки есть, а антител нет, то на ранней стадии инфекции в негативный эффект присутствия ВИЧ-специфичных CD4 клеток перевешивает их положительный эффект. Все это очень гипотетические рассуждения, но по-крайней мере ими как-то можно объяснить наблюдаемый эффект.

Верна эта теория или нет, всей области ВИЧ вакцин сейчас нужно ответить на много сложных вопросов: Действительно ли в этих испытаниях было увеличение инфекции? Если да, то чем оно может быть вызвано? Если у нас нет ответов на эти вопросы, то что нам делать с кандидатными вакцинами, основанными на Ad5? На аденовирусах? Стоит ли вообще продолжать работать над вакцинами, которые стимулируют образование ВИЧ-специфичных CD4 клеток? Если эффект усиления инфекции реален, но мы не понимаем механизма, то как нам проводить испытания вакцины на безопасность, которые всегда необходимо делать до испытаний вакцины на эффективность?

Flat | Top-Level Comments Only

From:

friendlystrnger.livejournal.com

"Если эти клетки являются предпочтительными мишенями для ВИЧ, то эти вакцины вместо того, чтобы стимулировать защитные механизмы, создают среду, в которой ВИЧ проще реплицироваться." - а нельзя, грубо говоря, налить в одну банку активированых, в другую не-, запустить в них вируса и посмотреть, где он быстрее/больше нареплицируется?

From:

Phambili

Page Summary

Style Credit

Expand Cut Tags