Принципиально-новая вакцина от ВИЧ

[shvarz]

У нас тут статья вышла, совершенно сносящая крышу. Статья лежит в открытом доступе, так что все желающие могут самолично ознакомиться. Но я вам гарантирую, что если результаты в ней подтвердятся, то это серьезная претензия на нобелевку.

Как и положено гениальным открытиям, идея довольно очевидная, но при этом настолько абсурдная, что никто до этого подобный эксперимент не пытался сделать.


Для того, чтобы понять, что тут было сделано, нужно знать два основных факта:

Во-первых, нужно знать, что ВИЧ размножается в клетках иммунной системы, называемых CD4. Для эффективной репликации вируса эти клетки должны быть активированы какой-либо инфекцией в организме. Отвечая на инфекцию ВИЧ активацией иммунной системы (включая активацию CD4 клеток), организм сам создает идеальные условия для размножения вируса.

Во-вторых, нужно знать, что организм постоянно мониторит бактерии, размножающиеся в нашем кишечнике. Большинство бактерий там - не патогенные, и наш организм умеет отличать их от патогенных и не активирует иммунную систему . Считается, что главную роль в этом играют специальные регуляторные клетки Tregs, которые подавляют иммунный ответ на эти бактерии. Подобное состояние называется иммунологической толерантностью.

Эти две идеи и лежат в основе принципиально-нового подхода к вакцинации против ВИЧ, протестированного в этой статье. Авторы тестировали ее не на людях, а на макаках и использовали ВИО (вирус иммунодефицита обезьян), но подобный принцип должен работать и в людях. Они взяли инактивированный ВИО и смешали его с большим количеством Lactobacillus plantarum - непатогенной бактерии, к которой организм обычно толерантен. Скормили полученную смесь макакам. Собственно эффект был заметен почти сразу - если просто скормить макакам убитый вирус, то у них в крови появляются антитела к вирусу (в небольшом, но детектируемом количестве), а у этих макак антител к вирусу не наблюдалось.

Авторы сделали несколько экспериментов ex vivo, которые указывали на то, что у этих макак возникла толерантность к ВИО - CD4 клетки не активировались в ответ на инфекцию. И вирус в них размножался очень плохо.

Потом сделали ключевой эксперимент - попытались заразить их ректально ВИО. Все восемь контрольных макак заразились, а все восемь иммунизированных - нет. Тогда они подняли ставки и ввели четырем из иммунизированных макак вирус прямо в кровь. Макаки определенно заразились, но довольно быстро подавили репликацию вируса. Не полностью от него избавились, но подавили до очень низкого уровня (меньше 10 копий на мл крови). Если у этих макак временно инактивировать CD8 клетки (это такие иммунные клетки, которые убивают зараженные вирусом клетки), то вирус начинает размножаться, но когда CD8 клетки возвращаются, то вирус опять оказывается подавленным.

Авторы попытались разобраться в механизмах и считают, что они открыли некий новый тип CD8 клеток, который не убивает зараженные клетки, а выполняет функцию Tregs - вызывает толерантность СD4 клеток к определенным микробам.

Выводы и размышления:

"Если правда оно, ну хотя бы на треть..." Все это звучит фантастически хорошо. Слишком хорошо, чтобы быть правдой. Авторы работали над ВИЧ вакцинами в прошлом, но не очень активно и в основном над терапевтическими, и это первая работа в которой они используют эту конкретную идею. У меня очень большие подозрения, что они где-то накосячили и все эти данные объясняются какими-то артефактами используемых методов или вирусов или еще чего. Но сразу отметать статью нельзя, в ней определенно есть рациональное зерно, работы проделано много. Нужно срочно попытаться повторить эти результаты в других лабораториях и с небольшими вариациями. Слухи ходят, что в Gates Foundation уже размышляют о том, кому дать денег на эту работу.

В общем было бы интересно услышать, от иммунологов и вирусологов из френдов, кто что думает об этом.

Update

Comments

[vadperez.livejournal.com]

Все гениально должно быть просто.

[praeinant.livejournal.com]

Такое изложение похоже на: дети есть родители отцов.
Ведь, очевидно, что гениальное есть выводное из простого.
Ведь, не напишешь в продвинутом журнале простой ученый, а не гениальный.

Без идолов в конструкциях логики, в оценке людей и т.д. среднестатистическому подходу/человеку невпроворот...
Вакханалии плодятся легко и не принуждено, о вот простое всходит редко и трудно...

[vadperez.livejournal.com]

А Вы где в авторах?

[shvarz.livejournal.com]

:)
Под "у нас" имелось в виду "в нашей области".

[lugermaxotto.livejournal.com]

Я, может, и ошибаюсь- но получается, что если временно придавить иммунитет, то на это время вероятность заражения такими вирусами снижается, верно?

[shvarz.livejournal.com]

Ну смотря что именно придавить и как именно, но вообще да, получается так.

[dims12.livejournal.com]

Могут ли эти краткосрочные явления иметь последствия в развитии болезни, характеризующейся инкубационным периодом в десятилетия?

[russian-o.livejournal.com]

Будут в аптеках продавать йогурты с ВИЧ. Или выведут кишечную палочку с антигенами ВИЧ на поверхности, чтобы все время в кишечнике жила. Можно ее еще заставить алкоголь вырабатывать, по совместительству.

[shvarz.livejournal.com]

У ВИЧ нет инкубационного периода, как было показано в середине 90-х, ВИЧ не стандартный вирус, у которого длинная латентная или инкубационная фаза, он активно реплицируется все эти годы.

[d-kishkinev.livejournal.com]

Т.е. попытка уменьшить "питательную среду" для ВИЧ за счет уменьшения иммунного ответа CD4? Я правильно понимаю, что ключом может быть примазывание антигенов Lactobacillus plantarum к антигенам ВИЧ так что ВИЧ уже не воспринимается как ВИЧ, а как часть того антигена, который нужно толерировать. Или механизм всё таки через CD8?

[shvarz.livejournal.com]

И то и другое. С одной стороны да, ВИЧ воспринимается как часть непатогенной бактерии. С другой стороны, они еще вроде как и некий новый механизм толерантности открыли.

[rempel.livejournal.com]

означает ли это, что в случае классической иммунологической толерантности эти новые CD8 тоже работают? Или это механизм только для SIV?

[shvarz.livejournal.com]

Непонятно соверешенно, потому что они не охарактеризовали эти новые CD8 как следует и не посмотрели на их роль в другой толерантности (оно и понятно, там и так работы сделано было много). Я думаю, что если эти новые CD8 существуют, то они должны и для других вирусов-бактерий работать.

[holzfinger.livejournal.com]

Статья за декабрь 2012 года?

[shvarz.livejournal.com]

Ага, но как-то она под радаром прошла и на конференциях я этого не слышал, а тут вдруг недавно о ней активно заговорили.

[geterogen.livejournal.com]

У меня вот возникают такие сомнения - если активной репликации вируса препядствует то, что не происходит активация специфических на вирус CD4 клеток, то что произойдет когда активируются неспецифические, но зараженные?
И второе - вирус то мутирует, толератность может срабатывать к изначальному варианту, но в какой-то период времени "мутант" может стать нетолерантным и запустить процесс "на всю катушку". Или нет?

[shvarz.livejournal.com]

Если параллельно какая-то инфекция, то вирус начнет реплицироваться. Но что интересно, иммунная система умудряется после такого всплеска инфекции (вызванного в их случае антителами к CD8) вирус обратно задавить.

Они пробовали инфицировать вирусом отличающимся от того, что использовался при вакцинации, с похожим результатом. Но вообще да, вариабельность ВИЧ это проблема для всех вакцин.

[kwilla.livejournal.com]

два опасения
постоянная мутируемость вируса
до сего времени что работало на макаках, не срабатывало на людях
но если... было бы здорово!

[Юра Лящук (from livejournal.com)]

Но принцип то одинаковый - для репликации нужны активированные CD4+ лимфоциты. Интеграция ДНК вируса и запуск транскрипции происходят если лимфоцит активированный.
Вирус благодаря пластичности генома легко "уклоняется" от такой угрозы как нейтрализующие антитела, но он не может вдруг изменится так что превратится в принципиально новый вирус, с другим жизненным циклом.

По поводу того, что "до сего времени что работало на макаках, не срабатывало на людях" ну нельзя превращать это в закон. Думаю, сработает, может не так четко, но должно.

Разве что между ВИЧ и ВИО есть какие-то принципиальные отличия. Либо этот класс cd8 клеток, присущий только макакам, но в человека его нет, либо у него принципиально другие свойства.

[evgenivs.livejournal.com]

А вот интересно было бы узнать что-нибудь насчет попыток создать вакцину от сифилиса. Все-таки между временами Пастера и изобретением пенициллина (да хотя бы и даже сальварсана) это было более чем актуально.

[shvarz.livejournal.com]

Не в курсе совершенно.

[Юра Лящук (from livejournal.com)]

Новость очень радует!
Давно не было таких оптимистичных результатов.
Жаль, но даже если вакцина работающая на основе этой идеи будет хорошей профилактической вакциной, то это еще не значит что мы можем сделать из нее терапевтическую вакцину.

И тут возникает вопрос.
Допустим, что на людях эта вакцина (в качестве профилактической) сработает не хуже чем на макаках. Вопрос в том, чего стоит ожидать когда вакцинировать человека длительное время принимающего терапию. Можно ли будет в таком случае получить такую же толерантность CD4+ лимфоцитов к антигенам ВИЧ? То есть, можно ли думать, о терапевтической вакцине работающей по тому же принципу?

[shvarz.livejournal.com]

Скорее всего нет, но вот эксперимент с удалением CD8 говорит, что может быть возможно. Там казалось бы вирус должен был размножиться и преодолеть толерантность, но нет - опять подавляется. Удивляет это и настораживает.

[praeinant.livejournal.com]

Принципиально-новая
Как и положено гениальным открытиям, идея довольно очевидная
Во-первых, нужно знать, что ВИЧ размножается в клетках иммунной системы, называемых CD4.
Во-вторых, нужно знать, что организм постоянно мониторит бактерии, размножающиеся в нашем кишечнике.
и не активирует иммунную систему

Просто, коротко и принципиально ясно даже не биологу.

Очевидно, что гениальное-простое часто лежит в принципиальном-стратегическом уровне. Но ведь там всегда вариантов раз да и обсчелся (иначе то есть тактическое, а не стратегическое). Может там и можно разглядеть нечто давно принципиально возможное, но то новым называть как то не удобно.

По моему тут самый интересный вопрос есть: почему всегда всякая разборка начинается не с стратегического уровня? Трудно его определить или желания мало?

[shvarz.livejournal.com]

Не понял, о каких разборках идет речь?

[mindfie1d.livejournal.com]

Я вообще не копенгаген в mucosal vaccines, но идея интересная. Любопытно, что образующиеся Tregs - CD8+ а не CD4+, а последние в их модели никакой роли в индукции толерантности не играют.

Если я правильно понял после чтения статьи по диагонали, то идея следующая. Смешать commensal бактерию и инактивированную вирусную частицу, чтобы обе прошли через М-клетки в лимфоидную ткань и запустили толерантность к антигенам вируса через индукцию вирус-специфичных CD8+ Tregs. В итоге это уменьшает последующую активацию СD4+ клеток, в которых так любит резвиться настоящий вирус, и тем самым уменьшается его резервуар. Кроме этого, давится синтез антител (возможно, через аналогичное подавление Tfh cell response) и тем самым купируется antibody-mediated enhancement of infection. Если я где-то сморозил глупость, поправьте.

1. Из скудного багажа знаний по mucosal vaccines я хорошо помню одну из главных проблем этого подхода - размытая грань между immune response and tolerogenic response. Иными словами, надо очень грамотно рассчитывать дозу чтобы вместо толерогенного ответа не получить нормальный иммунный ответ, который всё испортит.

2. Не учитывается другой компонент резервуара ВИЧ - макрофаги и CD4+ DC, коим имя легион в кишечнике.

3. Тут еще надо убедиться в том, что толерантность возникает только по отношению к HIV-specific CD4+ T cells и не трогает ВИЧ-специфичных киллеров, которые нужны для контроля вируса. Пока непонятно, почему это касается только CD4.

4. Я не очень много знаю о механизмах реактивации вируса в СD4 клетках, но их пролиферация может быть вызвана не только подходящим антигеном, но и собственно через homeostatic proliferation - это редкие раунды клеточного деления запускаемые слабыми взаимодействиями с self-MHC вкупе с IL-7. Эта пролиферация, кстати, и является основным механизмом поддержания клеточного пула у взрослых и пожилых людей, у которых тимус почти атрофирован.

5. Вирус может инфицировать любые активированные CD4 Т клетки, и поэтому если подавить вирус-специфичные клетки, активация других клеток любой другой инфекцией может привести к реактивации вируса. Было бы интересно заразить этих инфицированных обезьян другой инфекцией (тем же гриппом, например) и посмотреть на уровень SIV в крови.

6. Ну и еще вопрос - насколько эта защита долговременна, и пропадает ли эта толерантность со временем.

А так - интересная статья. Будет любопытно посмотреть, будет ли то же самое работать на людях, у которых течение болезни и микробиота очень сильно варьирует.

[shvarz.livejournal.com]

Все так, но antibody-mediated enhancement это такая фигня, в которую большинство людей таки не верят.

1. Логично.

2. В каком смысле не учитывается? Они играют важную роль в системном распространении инфекции и в поддержании резервуаров, но их доля в активной репликации вируса не очень велика.

4. Да, считается, что такая пролиферация может вести к активации вируса. Но тут получается вопрос количественный - если большинство клеток не активируются и не делятся, то основной источник клеток-мишеней для вируса перекрыт. Он очевидно там где-то реплицируется все еще (потому что вылазит, если CD8 клетки подавить), но на очень низком уровне. Что будет означать отсутствие прогрессии болезни и остановку передачи вируса.

5. Да, выше уже упоминали такую возможность. При любой другой инфекции вирус будет получать возможность реплицироваться. Вполне возможно что это будет выключать механизмы толерантности.

6. Они там что-то говорят про "больше года", не помню точно.

[imbg.livejournal.com]

Звучит круто. Правда у меня сразу возникают сомнения на счет двух вещей:
1. способ иммунизации - если скормить чистый вирус, он в минуту перемешаетсяс тем же количеством бактерий кишечного тракта. В чем же разница получилась у них, когда они дают чистый вирус и смесь с бактериями?

2. Учитываю огромное количество граблей в области воспалений кишечника (которыми я занимаюсь), когда безобидные бактерии при сбоях иммунитета у большого количества людей вызывают болезни Крона или ulcerative colitis, такой способ вакцинирования может быть пригодный только для людей с здоровым кишечником...

Но это я так, поворчать - статья действительно впечатляет (если подтвердится)!

[rusty-spur.livejournal.com]

Как я понял они давали в трех вариантах: только вирус, только бактерии и смесь...

[ssart.livejournal.com]

Отлично, спасибо большое за информацию. Умеете Вы понятно и интересно объяснять, завидую. 8))

Интересно, а нельзя ли этот финт использовать для уменьшения вероятности отторжения при трансплантации?

[mss-mila.livejournal.com]

Я поняла механизм, но не допонимаю ...Но неужели наличие такого феномена развития толерантности не могло быть обнаружено ранее с другими патогенами? Теми же кишечными инфекциями? Или нигде больше нам так не актуально наличие толерантности к патогену? ну например болезнь крона или НЯК - кишечник, аутоагрессия, и терапия пробиотиками? Принцип же должен работать и с чем-то еще, кроме ВИО. Ничего такого нет ?
Это же какой прорыв может быть в терапии аутоиммунных заболеваний?

[Юра Лящук (from livejournal.com)]

Насколько я понимаю, при аутоиммунных и воспалительных болезнях уже по определению нормальные механизмы формирования толерантности дают сбои. В случае макак, все было в норме, макаки были здоровыми и эти механизмы сработали как надо.
Если бы выбрали макак с колитом наверное такого эффекта не стоило бы наблюдать.
Короче, толерантность к антигенам ВИО получилось выработать потому что макаки были здоровые и механизмы формирования толерантности у них работали нормально. Но это не значит, что если дать пробиотики больным макакам у которых эти механизмы ущербные то они вдруг придут в норму.
Все это имхо, просто по первым впечатлениях, пусть специалисты покритикуют.

[(Anonymous)]

Как я понял этот подход радикально не решает проблему. Положим все работает, так как в этой статье. Но как добить остатки вируса? Есть а, но нет б.

[Юра Лящук (from livejournal.com)]

а) вакцина надежно защищает от инфицирования через слизистые
б) даже если инфицирования произошло (при введении большого количества вируса внутривенно например), то после кратковременного всплеска виремии количество вируса в крови падает ниже определяемого уровня, и инфицированный явно никого не сможет заразить половым путем. Остатки вируса ничем особо не мешают жить, герпес например тоже не излечивается и мы его остатки носим всю жизнь.

[vladvik.livejournal.com]

сегодня слушал доклад Jean-Marie Andrieu, а потом еще за ужином пообщались: интересный дедок, говорит, что он экспериментатор (!!!) , а не ученый и сам толком не понимает, как это все работет. Б и М Гейтс дают денег и в 2014 в атланте это все будут проверать на индийских макаках, (17 в экспериментальной группе), но звучит все фантастически хорошо..... и это не толко ВИЧ, но и аутоиммунка с трансплантациями в перспективе

[shvarz.livejournal.com]

Да, проверять надо, хотя я не верю. У него в 2004 была замечательная терапевтическая вакцина, о которой после этой публикации не было никаких новостей: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15568033

а про канадцов знаете?

[(Anonymous)]

Сотрудники Монреальского университета нашли молекулу, способную «ломать» защитную систему вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), делая его более уязвимым к воздействию антител.

«Крошечная молекула, работающая по типу консервного ножа, нарушает защитную систему вируса. Это позволяет антителам атаковать инфекционный агент», — рассказал руководитель исследования Андреас Финци (Andrés Finzi). Он пояснил, что антиретровирусные препараты, которые обычно используются для лечения ВИЧ-инфицированных пациентов, замедляют репликацию вируса, но не предотвращают создание «резервуаров» — областей скопления неактивных инфекционных агентов внутри клеток.

Согласно данным, представленным в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences, добавление молекулы JP-III-48 на поверхность инфицированных Т-лимфоцитов делает вирус более уязвимым к действию антител.

Ученые считают, что такая терапия сможет применяться для устранения вирусных резервуаров в клетках пациента. Кроме того, молекула JP-III-48 может быть использована в качестве одного из компонентов вакцины против ВИЧ.

правда это? или утка?

Re: а про канадцов знаете?

[shvarz.livejournal.com]

Это правда, но все это пока на очень ранних стадиях. Далеко не факт, что все это дойдет до реального применения в людях.