Вакцины от ВИО
Oct. 17th, 2013 09:50 am![[personal profile]](https://www.dreamwidth.org/img/silk/identity/user.png){kind=small}
shvarzКажется я не писал о прошедшей с месяц назад новости о том, что ученые в Орегоне (Picker et al) разработали вакцину, которая в макаках показывает очень хорошие результаты. Новости этой, на самом деле, уже лет пять, а недавно в газетах она появилась в связи с тем, что они опубликовали очередную статью в Nature. Не знаю, как так получилось, что я про нее не писал, явное упущение с моей стороны. Но сейчас написать стоит, потому что на конференции на прошлой неделе еще две группы, работающие независимо от Пикера и товарищей, получили похожие данные.
Создание этой вакцины основывалось на идее о том, что инфекцию ВИЧ надо останавливать на самой ранней стадии, до того, как вирус успел распространиться по организму. Обычные вакцины слишком медленные, к тому времени как иммунная память активируется, вирус уже "ушел". Нужна была вакцина, которая бы постоянно поддерживала активированные лимфоциты в слизистых (там, где вирус проникает в организм). Для этого Пикер и ко решили использовать вирус CMV. Этот вирус относится к семейству герпесвирусов и после первичной инфекции наступает латентная фаза при которой вирус не вычищается полностью из организма, а прячется в клетках (обычно в нейронах) и лишь иногда реактивируется. Иммунитет против этого вируса интересен тем, что вирус-специфичные лимфоциты постоянно циркулируют по перефирическим тканям и готовы в любой момент подавить вирус, если тот попробует выйти из латентной стадии.
Можно ли использовать создать подобный иммунитет к ВИЧ?
Пикер и ко взяли ослабленный штамм обезьяннего CMV и встроили в него несколько ключевых белков ВИО (аналог ВИЧ из обезьян). Когда таким химерным вирусом они заразили макак, то произошло то, что они и ожидали - подобный иммунный ответ вырабатывался не только к белкам CMV, но и к белкам ВИО. Заражение этих обезьян ВИО через слизистые дало странный результат: В половине обезьян вакцина вообще не имела никакого эффекта, в другой половине - вирус появлялся на короткое время, но потом иммунитет его полностью подавлял. Никакой принципиальной разницы (генетической или в иммунном ответе) между этими двумя группами найдено не было, поэтому было предположено, что это такое стохастической феномен. Дескать на ранней стадии инфекции (пока вируса еще очень мало и он сконцентрирован в слизистой ткани) вирус и иммунная система борются и то, кто выиграет эту раннюю схватку, определяет конечный результат. Недавняя статья, из-за которой разгорелся сыр-бор, показала, что предположение это было не верно. Если вакцинированным макакам ввести большую дозу вируса внутривенно, то результат оказывается точно таким же - половина макак не контролируют вирус совсем, а половина - после короткого всплеска вируса, подавляют его полностью, так что вирус в них не получается найти даже самыми изощренными методами. Все это было довольно загадочно и, честно говоря, я был склонен списывать эти результаты на какие-то уникальные и малоконтролируемые особенности используемой модели.
(Иммунологам, кстати, будет интересно узнать, что у вакцинированных подобным образом макак наблюдается чрезвычайно необычный иммунный ответ - у них появляются CD8 клетки, которые распознают не MHC-I, а MHC-II.)
Но, как я сказал, на только что прошедшей конференции были представлены похожие данные от двух других групп, которые использовали несколько иные модели. Во-первых, группа Ron Desrosiers показала, что если подобную вакцину сделать на основе другого герпесвируса RRV, то результаты получаются схожие - часть макак полностью контролирует ВИО, а другая (меньшая) часть - контролирует, но очень плохо (при этом иммунный ответ у них иной, чем наблюдаемый Пикером). Во-вторых, группа Kelly MacDonald показала, что если подобную вакцину сделать на основе вируса ветрянки (тоже принадлежащего к семейству герпесвирусов), то некоторые макаки (в этом случае, довольно небольшая их часть) тоже полностью подавляют ВИО.
То, что похожие результаты получаются в разных моделях, очень обнадеживает. Хотя все еще остается возможность того, что это какие-то особенности либо иммунной системы макак, либо используемого штамма ВИО (который был одинаков во всех трех экспериментах). Естественно, сейчас все три группы лихорадочно работают над тем, чтобы быть первыми, кто испытает подобный подход в людях. Хотя у группы Келли МакДональд результаты были наименее впечатляющими, они находятся ближе всего к клинике, потому что против ветрянки давно уже используется вакцина, основанная на ослабленном варианте вируса, а значит накоплено большое количество информации о безопасности использования подобных вирусов в людях. У Пикера результаты получше, но и ситуация посложнее - его вакцина основана на CMV вирусе обезьян, вакцины для человеческого CMV не существует, хотя вирус и считается в целом безопасным - около половины населения в развитых странах заражены им и не имеют никаких симптомов. У Дерозиера результаты самые лучшие, но и путь к клинике самый сложный - он использует обезьяний герпесвирус RRV, а ближайший его родственник у людей (KSHV), хотя и безобиден обычно, но вызывает рак у людей со сниженным имунитетом.
В целом, все это выглядит вполне обнадеживающим, хотя пока это все в обезьянах и легкого пути перенести эти открытия на человека не видно. Сейчас эти вакцины тестируются в обезьянах как терапевтические, для контроля вируса уже после инфекции. Если они сработают, то это будет наверно наиболее логичным путем для из развития - начать их использовать в уже зараженных людях и, если они окажутся эффективными и безопасными, тогда уже переходить к вакцинациям здоровых людей.
Кому интересно, все презентации можно посмотреть и послушать на вебсайте конференции: http://www.vaccineenterprise.org/conference/2013/
Создание этой вакцины основывалось на идее о том, что инфекцию ВИЧ надо останавливать на самой ранней стадии, до того, как вирус успел распространиться по организму. Обычные вакцины слишком медленные, к тому времени как иммунная память активируется, вирус уже "ушел". Нужна была вакцина, которая бы постоянно поддерживала активированные лимфоциты в слизистых (там, где вирус проникает в организм). Для этого Пикер и ко решили использовать вирус CMV. Этот вирус относится к семейству герпесвирусов и после первичной инфекции наступает латентная фаза при которой вирус не вычищается полностью из организма, а прячется в клетках (обычно в нейронах) и лишь иногда реактивируется. Иммунитет против этого вируса интересен тем, что вирус-специфичные лимфоциты постоянно циркулируют по перефирическим тканям и готовы в любой момент подавить вирус, если тот попробует выйти из латентной стадии.
Можно ли использовать создать подобный иммунитет к ВИЧ?
Пикер и ко взяли ослабленный штамм обезьяннего CMV и встроили в него несколько ключевых белков ВИО (аналог ВИЧ из обезьян). Когда таким химерным вирусом они заразили макак, то произошло то, что они и ожидали - подобный иммунный ответ вырабатывался не только к белкам CMV, но и к белкам ВИО. Заражение этих обезьян ВИО через слизистые дало странный результат: В половине обезьян вакцина вообще не имела никакого эффекта, в другой половине - вирус появлялся на короткое время, но потом иммунитет его полностью подавлял. Никакой принципиальной разницы (генетической или в иммунном ответе) между этими двумя группами найдено не было, поэтому было предположено, что это такое стохастической феномен. Дескать на ранней стадии инфекции (пока вируса еще очень мало и он сконцентрирован в слизистой ткани) вирус и иммунная система борются и то, кто выиграет эту раннюю схватку, определяет конечный результат. Недавняя статья, из-за которой разгорелся сыр-бор, показала, что предположение это было не верно. Если вакцинированным макакам ввести большую дозу вируса внутривенно, то результат оказывается точно таким же - половина макак не контролируют вирус совсем, а половина - после короткого всплеска вируса, подавляют его полностью, так что вирус в них не получается найти даже самыми изощренными методами. Все это было довольно загадочно и, честно говоря, я был склонен списывать эти результаты на какие-то уникальные и малоконтролируемые особенности используемой модели.
(Иммунологам, кстати, будет интересно узнать, что у вакцинированных подобным образом макак наблюдается чрезвычайно необычный иммунный ответ - у них появляются CD8 клетки, которые распознают не MHC-I, а MHC-II.)
Но, как я сказал, на только что прошедшей конференции были представлены похожие данные от двух других групп, которые использовали несколько иные модели. Во-первых, группа Ron Desrosiers показала, что если подобную вакцину сделать на основе другого герпесвируса RRV, то результаты получаются схожие - часть макак полностью контролирует ВИО, а другая (меньшая) часть - контролирует, но очень плохо (при этом иммунный ответ у них иной, чем наблюдаемый Пикером). Во-вторых, группа Kelly MacDonald показала, что если подобную вакцину сделать на основе вируса ветрянки (тоже принадлежащего к семейству герпесвирусов), то некоторые макаки (в этом случае, довольно небольшая их часть) тоже полностью подавляют ВИО.
То, что похожие результаты получаются в разных моделях, очень обнадеживает. Хотя все еще остается возможность того, что это какие-то особенности либо иммунной системы макак, либо используемого штамма ВИО (который был одинаков во всех трех экспериментах). Естественно, сейчас все три группы лихорадочно работают над тем, чтобы быть первыми, кто испытает подобный подход в людях. Хотя у группы Келли МакДональд результаты были наименее впечатляющими, они находятся ближе всего к клинике, потому что против ветрянки давно уже используется вакцина, основанная на ослабленном варианте вируса, а значит накоплено большое количество информации о безопасности использования подобных вирусов в людях. У Пикера результаты получше, но и ситуация посложнее - его вакцина основана на CMV вирусе обезьян, вакцины для человеческого CMV не существует, хотя вирус и считается в целом безопасным - около половины населения в развитых странах заражены им и не имеют никаких симптомов. У Дерозиера результаты самые лучшие, но и путь к клинике самый сложный - он использует обезьяний герпесвирус RRV, а ближайший его родственник у людей (KSHV), хотя и безобиден обычно, но вызывает рак у людей со сниженным имунитетом.
В целом, все это выглядит вполне обнадеживающим, хотя пока это все в обезьянах и легкого пути перенести эти открытия на человека не видно. Сейчас эти вакцины тестируются в обезьянах как терапевтические, для контроля вируса уже после инфекции. Если они сработают, то это будет наверно наиболее логичным путем для из развития - начать их использовать в уже зараженных людях и, если они окажутся эффективными и безопасными, тогда уже переходить к вакцинациям здоровых людей.
Кому интересно, все презентации можно посмотреть и послушать на вебсайте конференции: http://www.vaccineenterprise.org/conference/2013/
![[identity profile]](https://www.dreamwidth.org/img/silk/identity/openid.png){kind=small}
no subject
Date: 2013-10-17 04:53 pm (UTC)Поскольку от 60 до 90% населения латентно заражено CMV (по разным оценкам), любопытно, как тренированная иммунная система будет реагировать на инфекцию химерным вирусом на той же цитомегаловирусной основе. У CMV-положительных вакцинируемых может случиться подавление репликации химерного вируса.
Ну и до кучи - CMV является одним из патогенов, вызывающих тяжелые заболевания у ВИЧ-инфицированных. Если вакцина не сработает, а CMV-наивный прежде клиент получит CMV, это может серьезно осложнить его дальнейшую жизнь в случае заражения ВИЧ.
no subject
Date: 2013-10-17 05:05 pm (UTC)У Пикера суперинфекция CMV очень эффективна. Новый штамм просто входит и без всяких проблем устанавливает инфекцию поверх старого (оба сохраняются).
Да, это будет проблема, особенно для людей, которые уже не заражены ВИЧ. CMV вроде и у здоровых людей иногда (очень редко) вызывает какие-то серьезные осложнения с глазами. Начинать, наверно, будет иметь смысл не только с ВИЧ-положительных, но и с CMV-положительных.
no subject
Date: 2013-10-17 05:13 pm (UTC)Насколько мне известно (тут я ссылаюсь на местный департаментовский цитомегаловирусный авторитет), иммунный ответ к заметно различающимся штаммам ЦМВ будет "разным", и второй может и обойти его. Пикер - молодец. "Бриан - это голова!" (с)
Два штамма ЦМВ - не такая проблема для здорового человека (люди часто заражаются несколько раз за жизнь, см. выше про разные штаммы).
"Уже не заражены"? Может, уже заражены?
У иммунокомпетентных пациентов ЦМВ не вызывает ничего, кроме (и то не всегда) mononucleosis-like illness. Другое дело, что любая иммуносупрессивная терапия приведет к реактивации, а оттуда рукой подать до кератинита, пневмонии, гепатита и миокардита.
no subject
Date: 2013-10-17 06:48 pm (UTC)no subject
Date: 2013-10-17 06:32 pm (UTC)Это заинтриговало. Как это так? Не подкинете ссылку, где об этом можно было бы почитать более детально?
И это только у вакцинированных макак или при естественной инфекции CMV?
А при инфекции другими герпевирусами такое бывает?
no subject
Date: 2013-10-17 06:45 pm (UTC)no subject
Date: 2013-10-17 06:48 pm (UTC)Я почему-то подумал, что это давно известное явление, только для ЦМВ-специфического иммунного ответа характерное.
no subject
Date: 2013-10-17 06:49 pm (UTC)no subject
Date: 2013-11-14 01:12 pm (UTC)Что скажете?
no subject
Date: 2013-11-14 01:28 pm (UTC)no subject
Date: 2013-11-14 01:35 pm (UTC)Помните обсуждали, как отличать инфицированные CD4 от "чистых". Они похоже этим вообще не заморачиваются.
no subject
Date: 2013-11-14 02:23 pm (UTC)no subject
Date: 2013-11-14 02:27 pm (UTC)