Ловушки для ВИЧ

[shvarz]

Попросили меня тут прокомментировать такой вот краудфандинг-проект, предлагающий протестировать новый подход к лечению (и может даже исцелению) ВИЧ. Подход оказлся довольно интересным и элегантным.

Заключается он в следующем. ВИЧ для попадания внутрь клетки использует определенные рецепторы на их поверхности клетки (CD4 и CCR5). Эти рецепторы обычно находятся на поверхности лишь некоторых видов клеток - CD4 лимфоцитов, макрофагов, дендритных клеток. А что если сделать так, чтобы эти рецепторы оказались также на поверхности эритроцитов? Вирус тогда будет связываться с эритроцитами, попадать внутрь, но на этом инфекция будет блокироваться. Эритроциты это во многом особые клетки, но в данном случае особенно важно то, что у них нет ядра и ДНК, а значит даже если вирус сможет синтезировать свой геном (что, кстати, тоже не факт), то все равно встроить его он никуда не сможет. Эритроцит становится ловушкой для вируса, этаким тупиком, в который вирус может забраться, но из которого выбраться он потом не может. При этом эритроцитов у нас в организме дофига, гораздо больше, чем лимфоцитов или макрофагов. И каждый день производятся новые, а старые разрушаются в печени. Поэтому вирусы будут преимущественно попадать в эритроциты, а лимфоциты и макрофаги останутся здоровыми. --> Профит!

Каким образом можно забацать такие эритроциты? Стволовые клетки крови изучены, пожалуй, лучше прочих других стволовых клеток, и методы по их модификации тоже неплохо разработаны. Авторы предлагают взять немного стволовых клеток у ВИЧ+ человека, генетически модифицировать их in vitro так, чтобы они экспрессировали рецепторы для вируса, и потом вернуть обратно с тем, чтобы эти клетки дали потомство, производящее эритроциты-ловушки.

Вот видео, выложенное на краудфандинг-сайте. С пояснениями выше оно должно быть понятно даже тем, кто не понимает английский.

Что я по этому поводу думаю? В принципе и в теории, это вполне может сработать. Никаким современным представлениям идея эта не противоречит. На практике, как это водится, все может оказаться совершенно иначе. Но попробовать было бы интересно.

Работы тут на самом деле еще очень много и авторы честно пишут, что сначала будут делать все in vitro, потом на животных, лишь потом на людях.

Детального плана работы там нет, но скорее всего будут сделаны примерно такие эксперименты.

Сначала нужно будет убедиться что с помощью предложенного метода можно действительно модифицировать хоть какие-то клетки, не обязательно стволовые (кстати, авторы говорят только о CD4, а реально ВИЧ нужен еще и CCR5). Потом хорошо бы сделать эксперименты на животных, показывающие, что можно модифицировать их стволовые клетки и что в результате действительно в крови появляются в значительном количестве эритроциты с нужными белками на поверхности. Хорошо бы увидеть результаты экспериментов in vitro, показывающих что вирус действительно будет пытаться эти эритроциты инфицировать.

Затем нужны будут данные о том, что подобная процедура безопасна. Что если эритроциты с CD4 на поверхности серьезно повлияют на иммунную систему? CD4 - очень важный для иммунного ответа белок. Я затрудняюсь так сразу сказать, к каким именно последствиям может привести огромное количество клеток с CD4 на поверхности, но они могут быть очень серьезными. Нужно будет сделать эксперименты на животных, чтобы показать, что с иммунной системой в такой ситуации все остается в порядке. Или вот еще - что если вирус (который может связываться с такими эритроцитами) будет запускать лизис эритроцитов, их агрегацию и/или образование тромбов? Тоже надо проверить, что такое не происходит.Для этого можно провести эту процедуру со здоровыми людьми, а потом посмотреть что случается с их кровью (в пробирке) если к ней добавить вирус. Это то, что мне в голову сразу пришло, а если иммунологов спросить, они может и еще какие варианты придумают. Ну и вот потом уже, после всех этих экспериментов, можно будет тестировать на ВИЧ+ волонтерах.

Это работа на миллионы долларов и на много лет. На каждом из шагов могут обнаружится предсказанные или неожиданные неприятности, некоторые из них можно будет обойти, а некоторые может и нет. Но вообще работа стоящая и оригинальная, так что вполне можно пожертвовать на это дело если вы хотите покраудфандить какой-нибудь проект. Запрашиваемых 55 тысяч, правда, хватит только на самые начальные эксперименты, даже до животных скорее всего дело не дойдет.

P.S: Авторы в своем ролике пеняют фармацевтическим компаниям, что те якобы специально не ищут способа перманентно вылечить ВИЧ, потому что лекарства им продавать выгоднее. Это они зря. Во-первых, все крупные фарм-компании такой способ ищут. Во-вторых, многие лекарства выходят из под патентов и продаются как дженерики по вполне низким ценам (меньше доллара в день). В-третьих, их собственный метод тоже недешев, тысяч 10-100 на пациента должен стоить.

P.P.S: А, кстати о краудфандинге, в ЖЖ есть проект который делают superhimik и компания, они тоже собирают деньги и у них планируемые эксперименты довольно подробно описаны. Советую посмотреть.

Comments

[agasfer.livejournal.com]

ИМХО, тупиковый подход, т к в лучшем случае только понизит копийность вируса. Удачные лекарства, это те, что активно атакуют инфекционных агентов.

[licvidator.livejournal.com]

Даже с современными методами подавления вирусов ВИЧ-инфицированные живут десятки лет. Если еще и снизить скорость воспроизводства вирусов - то "люди столько не живут".

[agasfer.livejournal.com]

Тогда стОит ли миллионы тратить? :)))

[rusty-spur.livejournal.com]

Да, полного излечения этот метод не дает, но если использовать его в качестве профилактики на здоровых людях/животных, ИМХО, было бы интересно...

[agasfer.livejournal.com]

В качестве профилактики презерватив будет несомненно эффективнее :)))

Затея с эритроцитами тоже как-то сомнительна, тем более что такой эритроцит еще как-то соорудить надо. Почему, скажем, не прогонять кровь через колонку с сорбентом раз в полгода для очистки от вируса?

[shvarz.livejournal.com]

В лучшем случае он будет настолько понижаеть копийность, что новые лимфоциты заражаться не будут, то есть будет действовать как современные лекарства.

[agasfer.livejournal.com]

Ну если с меньшими побочными эффектами, то здорово бы. А математически балланс вы проверяли? Эритроцитов-то хватит теоретически?

[pr-x.livejournal.com]

Гипотеза заключается в том, что эритроциты, которых много, обычно свободны от вирусных частиц, и потенциально могут работать как HIV-магнит, но это не так.
HIV и так сильно связывается (не ясно насколько специфически) с эритроцитами (снаружи), что является проблемой, тк такие частицы, сидящие на эритроцитах, лучше защищены in vivo и более вирулентны.
Если часть частиц войдет внутрь за счет специфичного рецептора и инактивируется (что не факт) - вряд это сильно изменит ситуацию

[pharmazevt.livejournal.com]

Там есть ссылка на статью группы Николау, в которой показано, что декорированные CD4 эритроциты и тени интернализуют вирус и делают его недоступным для инфекции.

[pr-x.livejournal.com]

Наверное важным будет соотношение связанных и интернализированных, и если оно существенно - могут быть проблемы

[shvarz.livejournal.com]

Честно говоря не припомню работ, показывающих, что связанный с эритроцитами вирус более инфекционен. В данном случае предполагается как раз то, что он будет входить внутрь.

[polryby3.livejournal.com]

<И каждый день производятся новые(эритроциты), а старые разрушаются в печени.>
А в печени ВИЧ не сможет избежать разрушения и размножиться?

[shvarz.livejournal.com]

Как ниже уточняют, не в печени, а в селезенке. Но вообще очень маловероятно, что он сможет избежать разрушения. Если он слился с эритроцитом, то уже потерял внешнюю оболочку. Такой голый капсид не может активно попадать в другие клетки при разрушении эритроцитов.

[geterogen.livejournal.com]

Никто не написал, так что поправлю - обновление эритроцитов происходит не в печени, а в селезёнке. Именно в ней они улавливаются, поскольку свободный гемоглобин очень опасен. Именно в селезёнке накапливаются аноплазмы, живущие в эритроцитах.

[shvarz.livejournal.com]

Спасибо.

[mss-mila.livejournal.com]

А как эритроциты гибнут? Там же макрофаги небось участвуют. А они заражаются.
Сложно очень и слишком извилистый путь до цели. А цель? То ли лечение, То ли профилактика.

[shvarz.livejournal.com]

Если вирус слился с эритроцитом, то от него остался голый капсид. Даже если макрофаги будут обломки этих эритроцитов подбирать, у капсида нет возможность попасть из фагосом в цитоплазм.
Это предлагается как лечение.

[yura liashchuk (from livejournal.com)]

Как по мне - в пробирке будет работать. Но есть глубокие сомнения в работоспособности такого подхода в живом организме.
Насколько правильно я понимаю - много вируса нее попадает в кровь, а заражает клетки непосредственно в лимфоидной ткани, при непосредственном контакте лимфоцитов. Возможно, это поможет значительно снизить вирусную нагрузку, и даже замедлить прогрессирование - но это маловероятно.
Другое слабое место - думаю, процедура будет дорогая. Терапия до того времени, как он появится, может еще больше скинуть в цене, и даже если метод окажется лишь частично эффективным (например - снижать ВН на 1-1.5 log) - он не сможет конкурировать даже со стандартной терапией, не говоря уже о возможной Так что проект очень и очень рискованный.

[pharmazevt.livejournal.com]

Проблема леченя ВИЧ и прочих инфекций, рака и т.п. в том, что природа умеет больше гитик, чем наука.

[shvarz.livejournal.com]

Есть некая черта, выше которой - больше, а ниже которой - меньше.

[freedom_of_sea.livejournal.com]

нельзя ли таким образом вылечить малярию? Хотя плазмодии более умные звери чем вирусы и их не обманешь парой полисахаридов на поверхности, но может быть всё таки удасться выдать за эритроциты какую-нибудь обманку? Попробуйте подать заявку на грант Биллу Гейцу, он за малярию не глядя платит

[ckotinko.livejournal.com]

идея хорошая но есть одно побочное НО

дело в том, что рецептор CD4 зачем то нужен вообще-то.

"на ранних этапах течения ВИЧ-инфекции, когда еще нет выраженного снижения содержания CD4+-клеток, а доля инфицированных CD4+-лимфоцитов не превышает 0,01% их числа [21], основное значение в развитии дисбаланса иммунного ответа, формировании иммунодефицита принадлежит нарушениям регуллториых функций Т-хелперов/индукторов |2б|. Причиной указанных нарушений является блокада рецептора СD4."

итак, вич блокирует CD4. ок. мы его отведем на ложную цель. но туда же наведутся и "наши" молекулы и мы снова получим блокаду, только другого рода

[grinkiv.livejournal.com]

Добрый день, я один из авторов проекта. Отвечу немного на вопросы.
1) Как уже было сказано вирус из разрушенного эритроцида не заразен, так как у него остался только капсид без мембраны. Ведь с помощью мембраны и её белков (gp120, gp41) он проникает в клеткую
2) Используется не тотипотентная клетка, а мультипотентная клетка CD34+ (является прародителем только клеток крови). Так же ген будет встроен под используемый предшественниками эритроцита промотор, чтобы CD4 выходил только у эритроцитах, а не у всех клетках крови.
3) За деньги 55к пытаемся сделать инвитро генетически модифициронную клетку.
NB как вы поняли проект очень интересный и теорию следует изучить. Есть большие шансы в реализации проекта. Но вот со сбором пожертвований дела обстоят хуже некуда 8(. Зарплату с этого не получим, всё на энтузиазме.

[shvarz.livejournal.com]

Спасибо. А вы собираетесь только CD4 добавлять или еще и CCR5?
И что вы думаете о потенциальных проблемах от такого количества CD4 в организме?

[pradd123.livejournal.com]

"Но вот со сбором пожертвований дела обстоят хуже некуда"
При единственный способе платежа через Paypal - да, мои 300 вы не получили.