Новости с конференции

[shvarz]

Как обещал, напишу о самом интересном с закончившейся неделю назад конференции в Бангкоке. Самое интересное, на самом деле, будет не так уж интересно широкой публике само по себе, как процесс его получения. Сейчас объясню, что это значит.

Два года назад были оглашены результаты испытания ВИЧ вакцины в Тайланде, которые впервые показали хоть какую-то эффективность. Максимальный эффект от вакцины был снижением вероятности инфекции на 60% и длился всего около года после вакцинации, поэтому к окончанию испытания (которое длилось 4 года), эффективность вакцины была всего 30%. Тем не менее, все очень возбудились, потому что, во-первых, наконец что-то да сработало, а во-вторых, эффективнасть, какая бы низкая она ни была, дает потенциальную возможность, покопавшись в собранных образцах крови вакцинированных, разобраться в том, какой именно иммунологический механизм может предотвращать ВИЧ инфекцию.

Проблема была в том, что в период максимальной эффективности вакцины у участников испытания был взят всего один образец и тот небольшой (для знающих - 3 миллиона лимфоцитов и 2 мл плазмы). К тому же для такого анализа нужны не просто образцы вакцинированных, а именно образцы тех, кто заразился ВИЧ, а их было всего 125 (из них вакцинированных - меньше 50). В общем, образцы эти были на вес золота, а их анализ сулил очень важные открытия.

К чести проводивших это клиническое испытание ученых, они не сказали "никому не дадим!" и не взялись сами в них копаться, а организовали прозрачную и честную систему. Собрали комитет, возглавляемый очень уважаемым человеком в нашей области, который принимал заявки от всех желающих проанализировать эти образцы. Согласно заранее оговоренным правилам этот комитет отбирал методики, которые наиболее подходили для такого анализа: с хорошей воспроизводимостью, с широким динамическим разбросом, требующие небольшого количества материала, не повторяющие друг друга. Из около 50 заявок таким образом было отобрано 30 методов, которые делали 25 разных лабораторий разбросанных по всему миру. Эти методы были сначала протестированы на образцах, полученных от людей, которые не заразились ВИЧ, благо их было много - 8 тысяч вакцинированных и столько же плацебо. Затем уже самые важные образцы были разморожены, поделены и разосланы для анализа в эти 25 лабораторий.

Ну и что, что-нибудь нашлось? Кое-что нашлось. Присутствие антител IgG к определенном району вирусного белка оболочки (V1V2) коррелировало с пониженной вероятностью инфекции. Присутствие антител IgA к этому району в крови похоже снижает это положительный эффект.

Интересно, что с районом V1V2 до сегодняшнего дня работала буквально лишь пара лабораторий. Я поговорил с парнем из одной - он, с одной стороны, рад тому что именно его работа сейчас оказалась в центре внимания, а с другой стороны боится, что сейчас все кинутся работать в его области и огромные лабы с большими бюджетами его задавят.

Comments

[shvarz.livejournal.com]

Смотрите, по вашей первой свежей ссылке: Association between mannose-binding lectin and HIV infection and progression in a Chinese population

Это очень хорошо поставленный эксперимент. Если бы что-то серьезное было, то оно бы тут появилось. Вместо этого имеем статистически достоверные корреляции с MBL, но с очень малым эффектом. То есть мы знаем, что он влияет на инфекцию ВИЧ. Ну так мы знаем много разных вещей, которые влияют на инфекцию, многие из них куда сильнее MBL. Знание интересное, но без очевидного пути к лечению или предотвращению ВИЧ-инфекции.

[autism4us.livejournal.com]

Здесь тоже интересно (это следующая ссылка) - определили, что "Our results demonstrate that homozygosity for the MBL2 promoter genotype XA/XA is an important genetic determinant of HIV-1 acquisition through vertical transmission and the pathogenesis of pediatric HIV/AIDS, via a mechanism that remains to be established"
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18637753
То есть, по крайней мере, есть генетическая определяющая заболеваемости у определенной группы населения (с определенным ген. набором).
Я правильно поняла?

[shvarz.livejournal.com]

Влияние на риск инфекции там не статистически-значимое. Прогрессия к СПИДу - да, но такие вещи обычно следует перепроверять в дополнительных исследованиях. Как я уже писал, генетических факторов, влияющих на ВИЧ инфекцию, может быть довольно много. Ключевой вопрос в том, что нам с этим знанием делать?

[autism4us.livejournal.com]

Вы имеете в виду 0,054 и 0,026? 0,054 не так уж и намного больше 0,05, а 0,026 даже меньше, так что 3-кратное увеличение прогрессии в педиатрический СПИД, в принципе, статистически значимо. Или я неверное поняла?

http://stats.org/faq_significance.htm

[shvarz.livejournal.com]

Да, 0.054 - за пределами стандартной статистической достоверности. 0.026 - внутри, но все равно такие результаты хорошо бы получить в нескольких исследованиях для надежности.

[autism4us.livejournal.com]

Извините, я все же не поняла. Вот те другие ссылки - они ведь говорит о том же, то есть они являются подтверждением этих результатов?

[shvarz.livejournal.com]

Некоторые говорят, некоторые нет. Извините, я подробно не вчитывался в приведенные вами ссылки (их довольно много, а мне сейчас тщательно копаться некогда), поэтому может я что и напутал, но

- в некоторых из них прямо говорится, что результаты противоречат другим исследованиям (например вот здесь: http://www.liebertonline.com/doi/abs/10.1089/08892220050195892?journalCode=aid)

- в некоторых просто говорится, что в этой области много противоречивых данных (например вот здесь http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15488604 пишут "The effects of MBL on HIV disease progression and transmission are equivocal with some studies showing positive effects and other showing no effect or negative effects."

- в некоторых статьях я сам вижу проблемы с идеей о том, что MBL важен для ВИЧ инфекции, например вот здесь: http://gateway.nlm.nih.gov/MeetingAbstracts/ma?f=102238954.html они пишут: Among the HIV-1 seropositive and seronegatives subjects, MBL phenotype frequencies were respectively, 37 and 30% (high), 32 and 28% (medium), and 30 and 36% (low), то есть различия очень маленькие. И даже в том, где они видят стат-достоверную разницу (Within the wild type homozygous group, MBL levels were highest in HIV-1 seronegative subjects (mean+SE, 3237.4 + 481.6). However, in HIV-1 seropositive patients, the levels were significantly lower (P = 0.005, 95%CI, 2614.4-675.5). ) - посмотрите на разброс, он довольно велик. И авторы полагают, что причинно-следственная связь тут обратная - не низкий MBL ведет к инфекции, а инфекция ведет к сниженному MBL.

В общем суммируя, мы знаем, что MBL связывается с ВИЧ, и очень похоже на то, что есть некоторый эффект его концентрации на вероятность инфекции и/или на течение болезни, но скорее всего этот эффект не очень велик. Важный вопрос тут, конечно, в том, можем ли мы как то использовать это знание на пользу людям? Ответа на него пока нет.

[autism4us.livejournal.com]

А это вообще свежее:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21192229
"An increased frequency of MBL2 genotypes associated with low MBL levels was observed in Euro-derived patients, suggesting a potential role for MBL in the susceptibility to HIV-1 infection in Euro-derived individuals.", причем согласовывается по результату с исследованиями 2008-го.

[autism4us.livejournal.com]

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21852898
"Mannose binding lectin (MBL) activates complement pathway that leads to pathogen opsonization and phagocytosis. MBL deficiency is linked to HIV transmission and disease progression."
Верно ли то, что это означает снижение уровня макрофагов? И следует ли из этого, что такой процесс можно корректировать введением макрофагов при низком МСЛ?

[shvarz.livejournal.com]

Вы не замечаете, что в приводимых вами ссылках доказываются абсолютно противоположные гипотезы? Тут - что низкие концентрации ускоряют прогрессию болезни, а чуть выше - что они ассоциированы с улучшенным вирусным контролем.

Я собственно об этом и говорю, что не выгорели. Сильного и очевидного эффекта не было найдено, поэтому многие побросали это направление. То, что там сейчас делается - не очень высокого качества и зачастую противоречивое. Что не означает, конечно, что там совсем ничего нет. Просто скорее всего дело лежит несколько в стороне от MBL.

[autism4us.livejournal.com]

А какую ссылку Вы имеете в виду про улучшение вирусного контроля?
Вот эту?
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21192229
Здесь: "Анализы производились, подразделяя участников исследования согласно их этнической принадлежности. Среди европейев генотип LX/LX встречался чаще, чем у контрольной группы(P < 0.001). Гаплоптический анализ показал, что более высокая частота гаплотипов ассоциировалась с более низкими уровнями МСЛ у ВИЧ-инфецированных пациентов(P = 0.0001). Среди африканцев частота генотипов LY/LY и HY/HY была выше, чем у контрольной группы(P = 0.009 and P = 0.02). Вывод:"У пациентов европейского происхождения наблюдалось увеличение частоты генотипа МСЛ2 с низким уровнем МСЛ, что дает возможность предположить потенциальную роль МСЛ в предрасположенности к ВИЧ у пациентов европейского происхождения."
То есть типа чем ниже МСЛ у европейских пациентов, тем выше вероятность заболевания в случае контакта с инфекцией.

[shvarz.livejournal.com]

Я вообще имел в виду вот эту: http://www.liebertonline.com/doi/abs/10.1089/08892220050195892?journalCode=aid не заметив вопросительного знака в заголовке :)
По прочтению выяснилось, что она на самом деле подтверждает идею о том, что низкие уровни MBL связаны с прогрессивной болезнью. Хотя и цитирует при этом противоречащие этому утверждению данные:
5. Hundt M, Heiken H, and Schmidt RE: Association of low mannosebinding
lectin serum concentrations and bacterial pneumonia in HIV
infection. AIDS 2000;14:1853–1854.
6. Maas J, de Roda Husman AM, Brouwer M, et al.: Presence of the
variant mannose-binding lectin alleles associated with slower progression
to AIDS. AIDS 1998;12:2275–2280.

[autism4us.livejournal.com]

А получается ли при этом, что эти исследования подтверждают, что связбь между ухудщением симптомов при ВИЧ и МСЛ есть, она статистически значима, и можно работать в этом направлении по поиску терапии для улучшения хотя бы симптомов? Мы ведь разобрали несколько исследований, и они все о том же говорят. А других я в Пабмеде не нашла, которые бы отрицали эту связь...

Я это все к нашим баранам - вероятно, что симптомы аутизма также могут также быть более худшими, если есть низкий МСЛ, раз они уже все ранво открыли, что бывает в том числе и иммунный аутизм, то есть уже нарушения иммунки есть, а МСЛ может указывать на серьезность проблемы?

[shvarz.livejournal.com]

можно работать в этом направлении по поиску терапии для улучшения хотя бы симптомов?

Совершенно согласен - ключевой вопрос. Ответа на него пока нет. Работать можно много над чем. В области ВИЧ над MBL мало кто работает, потому как эффекты какие-то слабые и плоховоспроизводимые. Но у нас планка выше - есть масса очень эффективных препаратов, которые блокируют вирусную репликацию и предотвращают СПИД. В аутизме и других болезнях все может быть иначе.

[autism4us.livejournal.com]

http://www.bgli.nl/index.php?option=com_content&view=article&id=91:immunotherapy-of-hiv-infected-patients-with-gc-protein-derived-macrophage-activating-factor-gcmaf&catid=6:research&Itemid=2

Я так понимаю, если у сына любые заболевания носа плавно переходят в отиты и фарингиты, то у него есть проблемы с клеточным иммунитетом, да?
То есть с этими самыми фагами (в том числе)? Или это другие фаги? То есть до проверки антител логичнее проверить цитокины, клетки-киллеры и Т-лимфоциты (и макрофаги)? Да, кстати, а CD4 и Т-лимфоциты - это одно и то же?

Я вот только не могу эту статью понять - значит ли она, что при аутизме (в этом исследовании) как раз слишком много этих макрофагов?
http://pediatrics.aappublications.org/content/122/2/e438


Я думаю, вот эта статья представляет собой интерес, потому что они нашли те же проблемы иммунитета при аутизме, что и при ВИЧ (и РС)
http://www.autismcalciumchannelopathy.com/Immunity_Inflammation.html

[shvarz.livejournal.com]

Первая ссылка очень странная. Если бы они действительно вылечили ВИЧ пациентов, то они бы опубликовались в Science и Nature, не в J Med Vir, и это бы уже раструбили по всем новостям. Главный автор на этой статье известен своими необоснованными заявлениями о том, что он лечит все подряд, и ВИЧ и рак и аутизм, что является хорошим признаком жульничества.

Я так понимаю, если у сына любые заболевания носа плавно переходят в отиты и фарингиты, то у него есть проблемы с клеточным иммунитетом, да?
Нет, исключительно по этому факту такого вывода сделать нельзя.

То есть до проверки антител логичнее проверить цитокины, клетки-киллеры и Т-лимфоциты (и макрофаги)?
Как я уже говорил, крупные нарушения иммунитета (например, дефект в производтсве антител) проявляются очень сильно и диагностируются хорошо, небольшие вариации в иммунных параметрах мы пока интерпретировать не умеем.

Да, кстати, а CD4 и Т-лимфоциты - это одно и то же?
Т лимфоциты делятся на две категории - CD4 и CD8.

Я вот только не могу эту статью понять - значит ли она, что при аутизме (в этом исследовании) как раз слишком много этих макрофагов?
Нет, все что они нашли - ассоциации аутизма с полиморфизмами регулятора функций макрофагов. К таким находкам надо подходить с осторожностью, потому что статистику там делать не просто и часто эти ассоциации не проявляются при повторных исследованиях. С положительной стороны, возможный механизм для связи существует, а значит будут копать дальше. Практические выводы на основе этой статьи делать не следует.

Я думаю, вот эта статья представляет собой интерес, потому что они нашли те же проблемы иммунитета при аутизме, что и при ВИЧ (и РС)
То же самое - интересные находки, но далекие пока от какого-либо практического применения.

[autism4us.livejournal.com]

"Первая ссылка очень странная. Если бы они действительно вылечили ВИЧ пациентов, то они бы опубликовались в Science и Nature, не в J Med Vir, и это бы уже раструбили по всем новостям. Главный автор на этой статье известен своими необоснованными заявлениями о том, что он лечит все подряд, и ВИЧ и рак и аутизм, что является хорошим признаком жульничества."

Нет, про аутизм он как раз не пишет. Мне ссылку на это дал кто-то с одного из форумов.

[autism4us.livejournal.com]

http://www.autismcalciumchannelopathy.com/Infectious_Agents.html
"Developmental abnormalities in paediatric Human Immonodeficiency Virus (HIV) infections are of great relevance for establishing mechanisms that lead to autism. Children that are pre- or postnatally infected with the HIV subsequently developed neurological symptoms, including impairments or declines in cognitive, language, socio-emotional and motor development. In some cases regression/deterioration of previously acquired skills can happen several years after the original infection, the longest reported being in a child of 5 years of age, who previously exhibited age-appropriate behaviours and development of all areas of concern [7682171, 7770287, 8935240]. Most importantly, improvements in neurological distrurbances are often noted following antiviral or immune-modulation therapies. These improvements include diminishing of autistic symptoms and recovery, sometimes complete, of language and cognitive abilities, normalised play and social behaviour, and improvements in motor skills, muscle tone and visuo-spatial functions [2493377, 9493492] further reading: [link] "

[shvarz.livejournal.com]

Что именно вас тут интересует?

[autism4us.livejournal.com]

Я вот еще не поняла про китайское исследование, там написано:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19796822
"MBL2 exon 1 polymorphisms (A/O or O/O) were significantly more common in HIV-1-infected patients than in the healthy controls. Patients in clinical categories B/C with severe diseases were significantly more likely to have one variant allele."
То есть везде идет significant. И далее:
"Our results suggest that genetic polymorphisms resulting in MBL deficiency are associated with increased susceptibility to HIV-1 infection and disease progression in the studied population. Moreover, serum circulating levels of normal MBL in HIV-1-infected patients could be an important auxiliary biological marker in association with CD4(+) T cell counts in the evaluation of HIV-1 disease progression. The sex differences in the regulation of MBL serum levels during infection merit further exploration."
То есть речь идет о "двойных" нарушениях в лектиновом (МСЛ) и "классическом"? Потому что об этом я как раз и говорю - что при снижении работы именно двух путей, а не одного, могут произойти нарушения (причем МСЛ связывается же не только с ВИЧ), то есть при только низком МСЛ, скорее всего, класический восполняет это нарушение, и наоборот, а при двойном нарушении получаем более низкую сопротивляемость организма, то есть постоянные инфекции, то есть - либо введение антител, либо повышение МСЛ (внутривенно). Это логично? Заранее спасибо за ответы!

Я не специалист, я просто рассуждаю. Мне интересен этот процесс работы ИС, чтобы понять, что может здесь быть полезным в нашей области (по аутизму), раз уже нашли, что аутизм бывает и иммунным...

[shvarz.livejournal.com]

Не путайте significant с statistically significant. Последнее - это статистическая достоверность, т.е. наша уверенность в том, что наблюдаемый эффект реален. Размер эффекта при этом может быть очень маленьким.

[autism4us.livejournal.com]

Надеюсь, я помню разницу, потому что статистику изучала давно.

Здесь важно и то, что подобный ответ получили и другие исследования и то, какова выборка (для статистической значимости). Если не ощибаюсь, речь шла о 1075 участниках (Китай все-таки), причем шгенотип выявили 145, то есть статистически такие данные также будут достоверными, поскольку речь идет о 2-х генотипах МСЛ2 (я верно поняла? А/О или О/О и В/С).

А вообще - это же лишь абстракт. Я думаю, если данные были бы неверными статистически, то они бы не сделали вывод, что ассоциация МСЛ-СD4+ может быть маркером прогрессирования заболевания, правильно? Они бы написали, что нужны дальнейшие исследования.

[shvarz.livejournal.com]

Тут частично вина авторов, которые не уточняют, что они имеют в виду по significant. В статье видно, что среди всех китайцев мутацию в MBL имеют 31%, а среди их группы ВИЧ-инфицированных - 54%. Разница статистически-достоверная (statistically significant), но вот важная ли (significant) - это стат. тестом не измерить. На мой взгляд, ну да - довольно интересное наблюдение, но ничего сильно волнующего в этом нет.

[autism4us.livejournal.com]

Я уже совсем запуталсь. Вы писали сначала, что результат исследования может быть significant, но необязательно statistically significant, что важно. Сейчас мы нашли, что оно было статистически-достоверным и означало увеличение в 8 раз при только небольном отклонении статистической достоверности и в 3 раза выше при 1/2 интервала достоверности. Я так понимаю, что это significant? Ведь мы еще и на выборку смотрим для significant, а там речь шла о 1075 людях, то есть найти у хотя бы у 50 людей из 100 такую проблему - это уже шаг, но превышение в 8 раз...или даже в 3 в вероятностью 2,6%...
Почему Вы думаете, что они имели в виду no significant, если они пишут: "MBL2 exon 1 polymorphisms (A/O or O/O) were significantly more common in HIV-1-infected patients than in the healthy controls. Patients in clinical categories B/C with severe diseases were significantly more likely to have one variant allele." "...important auxiliary biological marker in association with CD4(+) T cell counts in the evaluation of HIV-1 disease progression", то есть "выжный биологический маркер".
Я пока вижу, что, наоборот, везде они употребляют это слово "важный" и "значимый". Из чего можно сделать вывод, что это незначимо?

[shvarz.livejournal.com]

Нет, я писал наоборот, что "Размер эффекта при этом может быть очень маленьким."

На самом деле я хотел лишь сказать, что stat.significant и significant между собой никак не связаны. Первое - строгий математический результат по отвержению нулевой гипотезы, второе - наше суждение о том, что считать важным, а что нет. То есть результат может быть статистически достоверным, но при этом для нас не важным, а может быть важным, но не имеющим пока достаточной поддержки со стороны статистики.