Об антителах (несколько новых статей)

[shvarz]

За последние два-три года понаоткрывали целую кучу новых нейтрализующих антител широкого спектра действия против ВИЧ. Некоторые из них на порядки мощнее старых и нейтрализуют намного больше разных вариантов ВИЧ. Можно, однако, спросить – для чего они нужны и какая от них польза? Обычно говорят о том, что изучив строение этих антител и их механизмы нейтрализации, мы сможем создать такие вакцины, которые будут вызывать появление подобных антител и предотвращать инфекцию. Но это в будущем, а пока что чем больше мы узнаем об этих антителах, тем лучше становится видна сложность этой задачи. Некоторые ученые, которым не терпится поскорее что-нибудь эдакое замастрячить, думают о том, чтобы просто использовать выделенные антитела по-старинке, для пассивной иммунизации.

При пассивной иммунизации антитела не вырабатываются организмом в ответ на вакцину, а прямо вводятся в организм. Группа нобелевского лауреата, Дэвида Балтимора, решила объеденить этот старинный подход с новейшими технологиями – генной терапией. Они встроили ген антитела VRC01 в вектор, созданный на основе адено-ассоциированного вируса (ААВ) и потом трансформировали этим вектором фибробласты (мышечные клетки) у мышей. ААВ векторы, подобно ретровирусным векторам, позволяют не только доставить нужный ген в клетку, но и встроить его в геном. Модифицированная таким образом клетка производит нужный белок (в данном случае антитела) очень долго. Дополнительным преимуществом ААВ векторов является то, что они (в отличие от ретровирусов) обычно встраиваются в определенное место в геноме, вдалеке от генов, чье нарушение может привести к раку. Балтимор и компания нашли, что концентрацию антител в крови можно варьировать меняя дозу вводимого мышам вектора и что концентрация эта оставалась стабильной как минимум 52 недели после терапии (дальше они не смотрели).

Хорошо, антитела синтезируются, но защищают ли они от инфекции? Мыши, использовавшиеся в этих экспериментах, не имели собственной иммунной системы, но им были подсажены человеческие иммунные клетки, поэтому их можно было заражать ВИЧ (который обычно мышей не заражает). И действительно, мыши, которым ввели ААВ с геном антител, были устойчивы к очень высоким дозам ВИЧ, а обработанные плацебо – легко им заражались. Однако, есть нюанс. ВИЧ мышам вводили инъекцией в брюшную полость и возможно, что у вируса не было возможности попасть в лимфоцит до того, как антитела его инактивировали. При сексуальной трансмиссии вирус обычно сначала размножается в слизистой, куда антитела IgG проникают плохо, а значит в человеке в такой ситуации у вируса может быть шанс научиться их избегать.

В статье Бёртона с компанией антитела тоже использовали пассивно, но с другой стороны от слизистой – их вводили внутрь влагалища обезьянам, а спустя 30 минут туда же вводили вирус. Опять же, антитела защищали от инфекции, а обезьяны с плацебо заражались вирусом. И опять же, антитела IgG обычно не выделяются во внутрь влагалища, так что трудно судить о том, насколько такой метод может быть эффективен.
Интересно, что в этой статье также пытались использовать антитела, которые с вирусом связываются, но не нейтрализуют его. Такие антитела не защищали обезьян от ВИЧ. Из чего авторы сделали вывод, что надо работать именно над нейтрализующими антителами. Однако с моей точки зрения, такой широкий вывод не обоснован и все зависит от того, как именно проводить эксперимент.

Например, давайте посмотрим на эксперименты с вирусом West Nile. Группа Даймонда вводила мышам антитела, которые связывались с вирусом, но не нейтрализовали его. Эти антитела тем не менее защищали мышай от смертельной дозы West Nile. Защита зависила от присутствия в мышах белка комплемента C1q, Fc рецептора CD16 и макрофагов. То есть связывающиеся (но не нейтрализующие) антитела могут инактивировать вирус, но через эти вспомогательные системы, которые присутствуют внутри организма. Если же такие антитела просто наносить на поверхность слизистой, то они работать не будут, что, скорее всего, и объясняет результаты из статьи Бёртона.

В общем, все пути для использования антител (как нейтрализующих, так и не нейтрализующих) пока открыты. Антитела эти используются сейчас в основном для исследования базовых механизмов защиты от вирусов, но генная терапия тоже на месте не стоит и, возможно, принесет плоды даже раньше, чем мы ожидаем.

Comments

[vasja-iz-aa.livejournal.com]

вирус обычно сначала размножается в слизистой, куда антитела IgG проникают плохо, а значит в человеке в такой ситуации у вируса может быть шанс научиться их избегать.

Ну и пусть они там себе в слизистой размножаются, а дальше их антитела не пустят. Не так?

[shvarz.livejournal.com]

На первых порах так, но что если эволюционирует и приспособится их обходить? Это не невозможно - все эти антитела выделены из людей с активной ВИЧ-инфекцией.

[vasja-iz-aa.livejournal.com]

Главное ведь кто первый успел, так? Если инфекция уже активная, то значит вирус успел многое до того, как иммунная система отреагировала еффективными антителами.
Если вираса не выпускать из слизистой, разве получится у него долго продержаться в организме?

[shvarz.livejournal.com]

Черт его знает, никто никогда не пытался удержать его исключительно в слизистой. Обычно у него с неделю уходит на то, чтобы распространиться из слизистой в остальной организм, т.е. 7-10 циклов репликации. Если он за это время успеет мутировать так, чтобы избегать это конкретное антитело, то дальше уже все равно, есть оно в организме или нет - инфекция будет развиваться своим чередом.

[vasja-iz-aa.livejournal.com]

Я конечно про это вообще ничего не знаю, но как то привычно считал, что наличие микротравм очень важный фактор помогающий заражению. Т.е. из неповрежденной слизистой вирус не больно то идет и без всяких антител.

[shvarz.livejournal.com]

Слизистая (в смысле mucosa) - это ткань в организме, под эпителием. Строение несколько варьирует от слизистой к слизистой, но там обычно находятся секреторные клетки выделяющие слизь, соединительная ткань и большое количество иммунных клеток разных видов, иногда собранных в лимфоузлах. Как именно туда вирус попадает не совсем понятно, но многие утверждают, что микротравмы не так уж и важны. Первое время вирус размножается именно на иммунных клетках, присутствующих в этой слизистой и это самый решающий момент для инфекции - лимфоциты еще не активированы, поэтому являются плохим субстратом для вируса, надзор за инфекциями там строгий и т.п. (но IgG антител там не много) Предполагается, что по этим причинам инфекция на этой стадии часто сама угасает и лишь небольшому проценту вирусов удается распространиться в остальной организм и вызвать полноценную ВИЧ инфекцию.

[dr-spring.livejournal.com]

На слизистых имеются антитела IgA.