Об антителах (несколько новых статей)
Jan. 6th, 2012 09:25 am![[personal profile]](https://www.dreamwidth.org/img/silk/identity/user.png){kind=small}
shvarzЗа последние два-три года понаоткрывали целую кучу новых нейтрализующих антител широкого спектра действия против ВИЧ. Некоторые из них на порядки мощнее старых и нейтрализуют намного больше разных вариантов ВИЧ. Можно, однако, спросить – для чего они нужны и какая от них польза? Обычно говорят о том, что изучив строение этих антител и их механизмы нейтрализации, мы сможем создать такие вакцины, которые будут вызывать появление подобных антител и предотвращать инфекцию. Но это в будущем, а пока что чем больше мы узнаем об этих антителах, тем лучше становится видна сложность этой задачи. Некоторые ученые, которым не терпится поскорее что-нибудь эдакое замастрячить, думают о том, чтобы просто использовать выделенные антитела по-старинке, для пассивной иммунизации.
При пассивной иммунизации антитела не вырабатываются организмом в ответ на вакцину, а прямо вводятся в организм. Группа нобелевского лауреата, Дэвида Балтимора, решила объеденить этот старинный подход с новейшими технологиями – генной терапией. Они встроили ген антитела VRC01 в вектор, созданный на основе адено-ассоциированного вируса (ААВ) и потом трансформировали этим вектором фибробласты (мышечные клетки) у мышей. ААВ векторы, подобно ретровирусным векторам, позволяют не только доставить нужный ген в клетку, но и встроить его в геном. Модифицированная таким образом клетка производит нужный белок (в данном случае антитела) очень долго. Дополнительным преимуществом ААВ векторов является то, что они (в отличие от ретровирусов) обычно встраиваются в определенное место в геноме, вдалеке от генов, чье нарушение может привести к раку. Балтимор и компания нашли, что концентрацию антител в крови можно варьировать меняя дозу вводимого мышам вектора и что концентрация эта оставалась стабильной как минимум 52 недели после терапии (дальше они не смотрели).
Хорошо, антитела синтезируются, но защищают ли они от инфекции? Мыши, использовавшиеся в этих экспериментах, не имели собственной иммунной системы, но им были подсажены человеческие иммунные клетки, поэтому их можно было заражать ВИЧ (который обычно мышей не заражает). И действительно, мыши, которым ввели ААВ с геном антител, были устойчивы к очень высоким дозам ВИЧ, а обработанные плацебо – легко им заражались. Однако, есть нюанс. ВИЧ мышам вводили инъекцией в брюшную полость и возможно, что у вируса не было возможности попасть в лимфоцит до того, как антитела его инактивировали. При сексуальной трансмиссии вирус обычно сначала размножается в слизистой, куда антитела IgG проникают плохо, а значит в человеке в такой ситуации у вируса может быть шанс научиться их избегать.
В статье Бёртона с компанией антитела тоже использовали пассивно, но с другой стороны от слизистой – их вводили внутрь влагалища обезьянам, а спустя 30 минут туда же вводили вирус. Опять же, антитела защищали от инфекции, а обезьяны с плацебо заражались вирусом. И опять же, антитела IgG обычно не выделяются во внутрь влагалища, так что трудно судить о том, насколько такой метод может быть эффективен.
Интересно, что в этой статье также пытались использовать антитела, которые с вирусом связываются, но не нейтрализуют его. Такие антитела не защищали обезьян от ВИЧ. Из чего авторы сделали вывод, что надо работать именно над нейтрализующими антителами. Однако с моей точки зрения, такой широкий вывод не обоснован и все зависит от того, как именно проводить эксперимент.
Например, давайте посмотрим на эксперименты с вирусом West Nile. Группа Даймонда вводила мышам антитела, которые связывались с вирусом, но не нейтрализовали его. Эти антитела тем не менее защищали мышай от смертельной дозы West Nile. Защита зависила от присутствия в мышах белка комплемента C1q, Fc рецептора CD16 и макрофагов. То есть связывающиеся (но не нейтрализующие) антитела могут инактивировать вирус, но через эти вспомогательные системы, которые присутствуют внутри организма. Если же такие антитела просто наносить на поверхность слизистой, то они работать не будут, что, скорее всего, и объясняет результаты из статьи Бёртона.
В общем, все пути для использования антител (как нейтрализующих, так и не нейтрализующих) пока открыты. Антитела эти используются сейчас в основном для исследования базовых механизмов защиты от вирусов, но генная терапия тоже на месте не стоит и, возможно, принесет плоды даже раньше, чем мы ожидаем.
При пассивной иммунизации антитела не вырабатываются организмом в ответ на вакцину, а прямо вводятся в организм. Группа нобелевского лауреата, Дэвида Балтимора, решила объеденить этот старинный подход с новейшими технологиями – генной терапией. Они встроили ген антитела VRC01 в вектор, созданный на основе адено-ассоциированного вируса (ААВ) и потом трансформировали этим вектором фибробласты (мышечные клетки) у мышей. ААВ векторы, подобно ретровирусным векторам, позволяют не только доставить нужный ген в клетку, но и встроить его в геном. Модифицированная таким образом клетка производит нужный белок (в данном случае антитела) очень долго. Дополнительным преимуществом ААВ векторов является то, что они (в отличие от ретровирусов) обычно встраиваются в определенное место в геноме, вдалеке от генов, чье нарушение может привести к раку. Балтимор и компания нашли, что концентрацию антител в крови можно варьировать меняя дозу вводимого мышам вектора и что концентрация эта оставалась стабильной как минимум 52 недели после терапии (дальше они не смотрели).Хорошо, антитела синтезируются, но защищают ли они от инфекции? Мыши, использовавшиеся в этих экспериментах, не имели собственной иммунной системы, но им были подсажены человеческие иммунные клетки, поэтому их можно было заражать ВИЧ (который обычно мышей не заражает). И действительно, мыши, которым ввели ААВ с геном антител, были устойчивы к очень высоким дозам ВИЧ, а обработанные плацебо – легко им заражались. Однако, есть нюанс. ВИЧ мышам вводили инъекцией в брюшную полость и возможно, что у вируса не было возможности попасть в лимфоцит до того, как антитела его инактивировали. При сексуальной трансмиссии вирус обычно сначала размножается в слизистой, куда антитела IgG проникают плохо, а значит в человеке в такой ситуации у вируса может быть шанс научиться их избегать.
В статье Бёртона с компанией антитела тоже использовали пассивно, но с другой стороны от слизистой – их вводили внутрь влагалища обезьянам, а спустя 30 минут туда же вводили вирус. Опять же, антитела защищали от инфекции, а обезьяны с плацебо заражались вирусом. И опять же, антитела IgG обычно не выделяются во внутрь влагалища, так что трудно судить о том, насколько такой метод может быть эффективен.
Интересно, что в этой статье также пытались использовать антитела, которые с вирусом связываются, но не нейтрализуют его. Такие антитела не защищали обезьян от ВИЧ. Из чего авторы сделали вывод, что надо работать именно над нейтрализующими антителами. Однако с моей точки зрения, такой широкий вывод не обоснован и все зависит от того, как именно проводить эксперимент.
Например, давайте посмотрим на эксперименты с вирусом West Nile. Группа Даймонда вводила мышам антитела, которые связывались с вирусом, но не нейтрализовали его. Эти антитела тем не менее защищали мышай от смертельной дозы West Nile. Защита зависила от присутствия в мышах белка комплемента C1q, Fc рецептора CD16 и макрофагов. То есть связывающиеся (но не нейтрализующие) антитела могут инактивировать вирус, но через эти вспомогательные системы, которые присутствуют внутри организма. Если же такие антитела просто наносить на поверхность слизистой, то они работать не будут, что, скорее всего, и объясняет результаты из статьи Бёртона.
В общем, все пути для использования антител (как нейтрализующих, так и не нейтрализующих) пока открыты. Антитела эти используются сейчас в основном для исследования базовых механизмов защиты от вирусов, но генная терапия тоже на месте не стоит и, возможно, принесет плоды даже раньше, чем мы ожидаем.
![[identity profile]](https://www.dreamwidth.org/img/silk/identity/openid.png){kind=small}
no subject
Date: 2012-01-06 03:07 pm (UTC)no subject
Date: 2012-01-06 03:08 pm (UTC)no subject
Date: 2012-01-06 03:28 pm (UTC)no subject
Date: 2012-01-06 03:33 pm (UTC)no subject
Date: 2012-01-06 03:35 pm (UTC)no subject
Date: 2012-01-06 04:07 pm (UTC)no subject
Date: 2012-01-06 04:11 pm (UTC)no subject
Date: 2012-01-06 05:21 pm (UTC)А получили рост количества эпзодов сердечных приступов.
Это я к чему. Если лекарства можно просто прекратить перестать давать, то в случае с внедрением генов их потом фиг вот так просто уберешь.
no subject
Date: 2012-01-06 05:31 pm (UTC)no subject
Date: 2012-01-06 05:40 pm (UTC)no subject
Date: 2012-01-06 05:46 pm (UTC)Большого обзора по ВИЧ вакцинам за последнее время не припомню, но вот например неплохая статья: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21508308 (правда нужен доступ)
no subject
Date: 2012-01-06 06:49 pm (UTC)no subject
Date: 2012-01-06 07:18 pm (UTC)Чтобы, например, если эти антитела вдруг начнут облеплять свои клетки -- можно было бы отменить.
Ну а если все ок -- можно будет уже и в организм внедрять гены.
no subject
Date: 2012-01-06 07:21 pm (UTC)no subject
Date: 2012-01-06 07:38 pm (UTC)Введение антител для постоянной профилактики -- да, нерационально. Но вот для экстренной профилактики и лечения -- даже лучше вакцинации, поскольку при вакцинации надо еще наработать эти самые антитела.
no subject
Date: 2012-01-06 08:37 pm (UTC)Ну и пусть они там себе в слизистой размножаются, а дальше их антитела не пустят. Не так?
no subject
Date: 2012-01-06 08:39 pm (UTC)антитела не так уж долго в организме болтаются
Date: 2012-01-06 08:39 pm (UTC)no subject
Date: 2012-01-06 08:56 pm (UTC)Если вираса не выпускать из слизистой, разве получится у него долго продержаться в организме?
no subject
Date: 2012-01-06 09:00 pm (UTC)no subject
Date: 2012-01-06 09:13 pm (UTC)no subject
Date: 2012-01-06 09:21 pm (UTC)Новый Даймонд интересный, спасибо.
Date: 2012-01-09 01:43 pm (UTC)Но статья сама по себе только "ставит вопросы", поскольку модель неадекватная.
Мыши:
1) вообще-то запнилом не болеют в естественных условиях
2) как система комплемента, так и вся машинерия вокруг эф-це рецепторов у них только формально похоже на человеческую; в реальности эффекты у человека могут быть "ровно наоборот".
Re: Новый Даймонд интересный, спасибо.
Date: 2012-01-09 01:48 pm (UTC)наоборот, наоборот.
Date: 2012-01-09 02:01 pm (UTC)Или, к примеру, замучаетесь у мыша анафилактический шок вызвать.
У них активность комплемента на три порядка слабее.
Хомяки нужны, а еще лучше лошади, смайл. Минисвинок можно попробовать.
Или у человеков полиморфизмы комплемента и эф-це рецепторов в контексте чувствительности к запнилу посмотреть.
Мы бы и сами посмотрели, но мальчик Костя, свиня, для денег занимается онкологией, а для души - пневмококками.