shvarz | ВИЧ/СПИД: 30 лет за 30 недель

Сегодняшний выпуск посвящен открытию, которое одновременно было помещено на обложку двух самых престижных научных журналов - Science и Nature (такое случается нечасто).

У ВИЧ единственный вирусный белок, который виден иммунной системе на поверхности вириона - это белок оболочки. Поэтому первые попытки сделать вакцину были нацелены именно на него. Но введение этого белка людям и подопытным животным не вызывало нужного иммунного ответа - вырабатывшиеся в ответ на него антитела не нейтрализовали вирус и первое большое клиническое испытание показало, что они не предотвращали инфекцию. Почему это так, стало понятно после работ в лаборатории Джо Содроски. Там пытались получить кристаллы белка оболочки, которые позволили бы узнать его структуру. Пытались долго и упорно, но кристаллы не образовывались. Дело в том, что для образования кристалла требуется более-менее стабильная форма белка, которая может повторяться в кристаллической матрице в одинаковой конфигурации. Про белок оболочки ВИЧ было известно, что во-первых, он весь обвешан олигосахарами, которые не имеют стабильной структуры, а во-вторых, имеет вариабельные участки, которые тоже очень нестабильны и не сворачиваются в стандартные альфа-спирали и бета-складки. Отсюда и проблемы с кристаллизацией.

Питер Квонг, студент в лаборатории Джозефа Содроски, наделал целую кучу вариантов белка оболочки ВИЧ, из которых он (во многом наугад) вырезал разные вариабельные куски и места крепления олигосахаров и после этого пытался получить кристаллы этих измененных белков. Конечно, такие изменения в последовательности белка могли изменить и его структуру, поэтому все варианты проверялись на функциональность - способность связываться с рецептором, с которым обычно связывается ВИЧ, и на распознование ВИЧ-специфичными антителами. Если структура белка менялась очень сильно, то он переставал связываться с рецептором и/или распозноваться антителами. Такие варианты сразу отбрасывались. И в итоге Питеру удалось получить кристаллы, да не просто белка оболочки, а в комплексе с рецептором и с антителом.

Полученная структура многое объяснила в свойствах белка оболочки. Было уже известно, что он является тримером, но в структуре стало видно, что все неизменные его части спрятаны глубоко в середине комплекса. Когда мономерный белок использовался в качестве вакцины, антитела, выработанные к этим неизменным частям, оказывались бесполезны, потому что в тримере на поверхности вируса эти части были спрятаны. Снаружи оставались лишь изменчивые петли, вырабатывать антитела к которым было бесполезно, потому что они не были важны для функции белка и вирус мог легко их изменять. Более того, множественные олигосахара оказались стратегически расположены на поверхности белка так, что предотвращали доступ к нему антител. Но как же связывание с рецептором? Ведь этот район функционально очень важен для вируса и должен располагаться на поверхности. На структуре было видно, что этот район построен в виде глубокой впадины в поверхности белка, которая часто меняет форму и лишь иногда приоткрывается для связывания с рецептором. После начального слабого связывания с рецептором, белок меняет форму на ту, которая позволяет более прочное связывание (так называемый induced fit). И уже эта форма способна распознать дополнительный ко-рецептор, который и используется вирусом для попадания в клетку. Постоянно меняющаяся конформация белка тоже служит защитой от антител, которые довольно специфчны в распознавании антигенов.

Так что эта структура, хотя она и не была полной структурой белка оболочки, многое объясняла в свойствах вируса и в том, почему первые попытки разработать вакцину были неудачными. И, конечно, давала надежду на то, что это знание позволит разработать эффективную вакцину. Как это водится, задача оказалась сложнее, чем ожидалось и реальную пользу в разработке вакцины эта структура начинает приносить лишь сейчас, тринадцать лет спустя. Питер Квонг вырос из студента в профессора и сейчас делает удивительные по красоте и смелости работы, в которых он манипулирует и перестраивает белок оболочки ВИЧ так, как ему угодно. Это позволило, например, ему с товарищами в прошлом году создать "приманку" на которую они выловили из некоторых ВИЧ пациентов нейтрализующие антитела очень широкого спектра действия.

А вот структуру полного немодифицированного белка оболочки с тех пор так получить и не удалось.

Flat | Top-Level Comments Only

From:

alexbula.livejournal.com

зачем передергивать. Фабула моего клиента слишком очевидна чтобы ее доказывать и расжевывать.
У эффективности много дифиниций, и можно запросто утопить любой анализ в бескровных дифиициях. Разумеется не все измеряется деньгами, но внятном фарм индустрия в лице отдельного монстра типа Эбота или Глаксо при разработке своей маркетинговой стратегии руководствуется таким патетично как наши с вами душевные материи. Я неслучайно привел пример из ВИЧ посколько знаю и индустрию и организацию службы изнутри, кроме того знаю и конкретных больных очень и очень хороше. Да, их жизнь вроде как спасена. Н есть так много но что часто и ои (больные) и я са задавались копимом а кому нужна такая жизнь. И если быть до конца честным то я. Знаю какой дать ответ на этот вопрос. Посмотрите к чему привели затраты в десятки а может и сотни милиардов долларов за тридцать лет существования проблемы. Фарм и Иже с ними производители реагентов ( на ведение одного ВИЧ пациента в год расходуется огромные суммы на различные анализы в том числе очеь дорогостоящие) зарабатывают в год примерно 15-30000 уе. Умножте на количество больных и годы ( деяние ежедвное и пожизненное). У вас получится прпимерно милиардов цать в год. Пибавте к этому армию чиновников здравоохранения, аптекаерй, торговых компаний. Получится огромная армия не плохо живущих людей. Что получает больной на имере Москвы ( не самый худший пример). Ежедневно по часам выпивать горсть химии. Потом в течение дня не слезать с унитаза изза рвоты или поноса. В голове туман, как будто с будуна. Раз в месяц ( а он пролегает ой как быстро) приезжать в городской центр СПИДа, мрачное и омерзительное заведение, омерзительное в первую очередь изза отношения к тебе людей в белых халатах. Отстоять очередь, взять рецепты на новую порцию химии, сдать кровь, потом тащится в другой конец города чтобы там отпустить эти рецепты в специаальной уполномоченной аптеке. Итак каждый месяц, каждый год всю жизнь. Перечисленная субъективная побочка это только цветочки. Самое мерзкое происходит в организме на клеточном и биохимическом уровне. Разваливается печень, миокард, мозг, сосуды. Старение больного ВИЧ по с равнению с обычным человеком ускоренно в разы.
А в остальном шикарная экономическая эффективность у бенифициаров индустрии и прогресс науки, премии, титулы, поездки, гранты, конгрессы, море публикаций в научных журналах и т.д. и т.п. Если у вас все это вызывает поросячий восторг, то у меня НЕТ. Я на 100% уверен, что при другом подходе к решению проблемы, задача была бы уже решена и совершенно с другим результатом.

From:

crustgroup.livejournal.com

Нет, лучше умереть в 35 лет, как это случилось у одной моей знакомой.
Двое детей - 5 и 7 лет - теперь на бабушке.

"Спеклась" за 7 лет - решила не пить ВАРТ.

From:

alexbula.livejournal.com

иногда лучше ужасный конц чем ужас бес конца

From:

alexbula.livejournal.com

а пила бы прожила не 7 а 15 лет. Максимум. очень сомнительное преимущество. Кто то не купил себе дюжину новых машин

From:

crustgroup.livejournal.com

Длительность жизни больного СПИДом на ВАРТ, согласно исследованиям, всего на 10 лет меньше продолжительности жизни здорового жителя той же страны. Автор журнала, я думаю, сможет дать Вам ссылки на такие исследования.
Исходя из условий современной Украины - могла бы дожить лет до 55-60 спокойно.

Кстати, выбор "лечиться-не лечиться" - это сознательный выбор каждого больного. Фармацевтические компании и государства никого пока не заставляют принудительно лечиться от СПИДа (хотя это и уменьшило бы риск заражения их потенциальных половых партнеров и детей).

Поэтому - пользуйтесь презервативами или просите Вашего партнера сдавать анализы перед небезопасным сексом - и будет Вам счастье. :)

From:

alexbula.livejournal.com

Какие исследования конкретно? Я низачто не поверю, что начав пить терапию в 20 лет, человек доживет до 70 лет например в Японии. АРВТ более токсична чем тяжелый алкоголизм и курение

From:

crustgroup.livejournal.com

Я знаю лишь изложение в популярных источниках:

http://infovoronezh.ru/?page=newspage&id=247

Таки да - если диагноз ВИЧ поставлен в 20 лет, то при своевременном назначении ВАРТ можно дожить до 69 лет.
У старых людей вообще дело с иммунитетом обстоит хуже - ведь после 50 лет тимус уже прекращает свою работу и новые лимфоциты просто некому "тренировать". Так что 69 лет на ВАРТ при ВИЧ - вполне хороший результат.

А вообще - можно начать отсюда, я же говорю - я не специалист в этом вопросе, опираюсь скорее на популярные публикации:

http://en.wikipedia.org/wiki/Antiretroviral_drug

From:

alexbula.livejournal.com

Я и сам не аппелирую к популярным источниками и не могу их обсуждать.
Я только точно знаю что современная активная антиретровирусная терапия никому не позволит прожить более даже 30-лет, о 50- речь вообще не идет. Она очень и очень токсичная и ее эфекты системные. Один только оксидативный и генотоксияечкий стресс если не убьет в течение 20 лет то точно произведут мутации и как следствие злокачественные опухоли и тяжелый ускоренный атеросклероз. А я еще забыл про цирроз печени ибо хронический гепатит в обязательном порядке сопроваждает активную терапию.

From:

myhiv.livejournal.com

Вы слишком смело оперируете фактами, которые, мягко говоря, не соответствуют действительности. Но даже если отбросить эту несуразность Ваших рассуждений, то лишние 20 лет жизни сотен тысяч людей Вам кажутся пустяком, не стоящими затрат на изучение ВИЧ и разработку ВААРТ?

From:

alexbula.livejournal.com

В моем тозисе нет никакой несуразности если его внимательно прочитать. Я нигде не сказал о том что достижений нет. Они безусловно есть, глупо отрицать очевидное. Я констатирую, что затраты и результат и главное темпы, на мой взгляд, не удовлетворительны. Неэффективность именно в этом. Посмотрите любой словарь терминов.
Очень рекомендую внимательней подходить к смыслу каждого слова, и тогда вы больше обнаружите несуразицы в своей логике а не чужой.
Знаете же такое выражение "гора родила мышь". Вот именно это и есть неэффективность. Рожденная мышь это вполне себе неплохой эффект, но не для горы.
30 лет работы, огромной армии ученых, клиницистов и фарм бизнеса, десятки миллиардов затрат ( а может и сотни) и что мы имеем на выходе? Продление жизни на 10 лет, качество которой не самое лучшее?!
Мои впечатления не с потолка а непосредственно изнутри. Я просто много лет своими глазами наблюдаю признаки этой самой неэффективности на всех уровнях.

From:

myhiv.livejournal.com

Во-первых, в ваших фактах о ВИЧ, которые Вы озвучиваете, много несуразностей. Не анализируя все что Вы писали выше, только в этом вашем комментарии факты о 10 годах и о качестве жизни не соответствуют действительности.

Во-вторых, и Вам уже пытались это объяснить, Вы оцениваете эффективность по одному Вам известным критериям. Вы пытаетесь сравнить 30 лет + финансовые затраты на входе и число препаратов и срок продления жизни на выходе, хотя а) это совершенно несравнимые показатели и б) вы совершенно не учитываете те результаты, которых на данный момент не видно, т.к. они "спрятаны" в виде новых фундаментальных знаний, наработок и технологий в области ВИЧ, в частности, и в вирусологии и иммунологии, да и в других областях, в целом. И сравнивая несравнимое, приводя неверные факты и теряя по дороге бОльшую часть результата, Вы говорите о плохой эффективности.

И еще. Я не оппонирую вашему тезису об неэффективности, и не утверждаю, что на самом деле все очень эффективно. Я пытаюсь показать, что Вы делаете оценку эффективности, используя для этого неверные данные и неверные методы.

И еще одно, о чем тоже уже говорилось автором блога. Вы констатируете низкую эффективность, но при этом ни слова не говорите о том, как ее можно повысить с Вашей точки зрения. И поэтому ценность подобной констатации, извините, нулевая.

ВИЧ/СПИД: 30 лет за 30 недель - 1998

Page Summary

Style Credit

Expand Cut Tags