shvarz

Собирал эти картинки для одного семинара, да так и не использовал. Но мне нравится, поэтому сюда складываю:


Разные стратегии выживания вирусов:
Вирус гриппа использует тот факт, что у иммунной системы есть задержка в несколько дней. Пока она среагирует - он себе уже нового хозяина нашел. Так и прыгает от одного к другому.
Вирус герпеса играет с иммунной системой в прятки. Когда она начинает на него реагировать, он делает вид, что его тут и нет вовсе. Потом отслеживает - как только иммунная система на что-то отвлекается, так он и выскакивает. А потом опять прячется.
Вирус иммунодефицита идет в лоб на иммунную систему. Ему пофиг, что она на него реагирует - он успевает эволюционировать и ускользнуть от ее удара. Причем чем сильнее она бьет, тем проще ему уворачиваться и тем дальше она (по инерции) летит.

Хороший подробный обзор ситуации с вакциной от ВИЧ (10 Mb pdf). Рассказывается об истории разработки вакцины, подводятся итоги достигнутого, объясняется почему вакцины до сих пор нет, предлагаются направления на будущее. Написано достаточно популярно, в конце есть глоссарий.
Я оттуда хорошую картинку утащил, иллюстрирующую масштаб задачи:

Для тех, кто не понимает, о чем тут речь, небольшие объяснения ( под катом )

Что-то я давно ничего научного не писал. Интересную статью сегодня начальник притащил.

Для тех кто в курсе, краткое содержание: Authors inserted an miRNA sequence into wt polio virus. The miRNA is constitutively expressed in CNS, efficiently blocking viral spread there. Such virus can be used as a very safe and effective vaccine. They showed that this works in mice.
( для тех, кто не в курсе, более подробно )

Я вернулся из Ричмонда, с конференции по приобретению ретровирусами устойчивости к антивирусным препаратам. Много всего интересного, но больше всего мне понравилась презентация, которая к ретровирусам почти никакого отношения не имеет.

История такая: Фаги - вирусы, размножающиеся на бактериях. Выглядят примерно вот так:
.
Своими "лапками", которые на картинке помечены как "tail fibre" они цепляются за определенные белки на поверхности бактерии и потом впрыскивают в нее (как шприцем) свой генетический материал. Естественный отбор среди бактерий, понятное дело, ведет к тому, что выживают лишь те бактерии, у которых эти белки мутировали так, что фаги за них цепляться не могут. Фаги в ответ мутируют тоже и меняют свои "лапки" на те, которые могут цепляться за изменившиеся бактериальные белки. Довольно стандартная гонка вооружений между паразитом и хозяином.

В такой гонке частота мутаций для фага является очень важной характеристикой. Если он мутирует слишком редко, то он не успевает угнаться за мутирующими бактериями. Если же он начинает мутировать очень часто, то естественный отбор не успевает отсеивать плохие мутации и за несколько поколений его геном превращается в кучу мусора. Собственно проблема заключается в том, что фаг может лишь регулировать частоту мутаций, а не то, где они происходят. Идеально фагу нужна система, которая позволяла бы мутировать "лапки" с большой частотой, а все остальное - с маленькой.
( И некоторые фаги такую систему изобрели. )

Приезжал к пару дней назад Eddie Holmes, рассказывал про новые результаты в исследовании вируса гриппа. Очень интересно. Хотел я было про это написать, но потом понял, что без картинок не получается. Поэтому не о результатах расскажу, а о методах. Я их, правда, и сам как следует не понимаю, но общий принцип вроде уловил.

По сути дела он (как и многие сейчас) пользуются прогрессом в двух областях. Во-первых, секвенировать стало дешево. Во-вторых, понапридумывали мощные алгоритмы для компьютерного анализа биологических данных. Вместе два этих направления эпистазируют и получается совершенно новая область. Нет, это не более современный вариант data mining. В data mining ищут неожиданные закономерности и потом пытаются их объяснить, а тут направленно тестируют конкретную гипотезу и измеряют спрятанные, но известные феномены. Спрятаны они в основном за гигантским уровнем шума. Вернее не за ним, а внутри него. Знаете загадку Эйнштейна? Вот примерно такие задачки и решаются, только условий в них не дюжина, а десятки и сотни тысяч, а правильный ответ можно знать (даже теоретически) лишь приблизительно. Как и любая высокая технология, со стороны это выглядит как магия.

Вводными данными являются ДНК последовательности вирусов выделенных из птиц и людей в разное время и в разных местах. Сравнивая эти последовательности, можно установить степень родства между вирусами. Чем меньше между ними различий, тем ближе они друг к другу. Это очень упрощенно, на самом деле там много разных хитростей. Но это все уже давно делали. Новое заключается в том, что после того, как это родство установлено и построены филогенетические деревья, топология этих деревьев сравнивается с топологиями случайных деревьев смоделированных на компьютере. Потом это все подвергается хитрому статистическому анализу, который позволяет не только установить родство между вирусами, но и говорит насколько велика была эпидемия, откуда она пришла и как распространялась. Кроме того, это позволяет измерить относительное влияние естественного отбора и генетического дрифта в популяциях вирусов в каждом году. Ну да не буду в дебри залазить. Главный результат всех этих манипуляций - вывод о том, что вирус гриппа занимается сексом (обменом и перетасовкой генетической информации) с бешенной частотой. Что и позволяет ему поддерживать такое гигантское разнообразие в своей популяции и обходить имунный ответ, хоть естественный, хоть стимулированный вакцинами.

P.S: Мне удалось урвать у Холмса 20 минут времени и поговорить о моем проекте и общих планах на жизнь. Он меня совершенно убил своим интеллектом и эрудированностью. Он понял весь мой текущий проект после двух моих фраз, тут же сказал что он о нем думает, предложил разумную критику и накидал идей на будущее. Все ровно за 20 минут, почти секунда в секунду. Я себя после этого чувствовал одновременно и выжатым как лимон и напичканым новыми идеями.

Продолжаем идти по списку запросов. Сегодня на очереди довольно простая, но очень важная тема: Как работают антивирусные препараты?

Давайте начнем с того, как вообще работают лекарства. Например, антибиотики. Антибиотики убивают бактерии нарушая какую-либо жизненно важную для бактерии функцию. Всем известный ампициллин нарушает химическую реакцию необходимую бактериям для того, чтобы строить прочную внешнюю оболочку. Без оболочки бактерии умирают. Человеческие клетки обходятся без оболочки, поэтому на них ампициллин не имеет никакого действия. То есть для создания лекарства нужно найти такой процесс, который важен для болезнетворного организма, но который не важен для наших клеток. Тогда подавляя этот процесс мы будем подавлять болезнетворный организм.

Теперь давайте вспомним о том, как устроены вирусы и чем они отличаются от бактерий и человеческих клеток. Первое, что бросается в глаза это их размер. Вирусы - одни из самых маленьких живых существ. Они настолько маленькие и простые, что им даже иногда отказывают в праве называться "живыми". Насколько маленькие? Если бы средний вирус был размером с шарик пинг-понга, то средняя бактерия была бы размером с баскетбольный мяч, а средняя человеческая клетка - размером с воздушный шар. Внутри вируса - лишь генетическая информация, в виде РНК или ДНК. Снаружи - несколько белков, иногда есть мембрана. И это все. Сам по себе вирус не может размножаться - у него нет энергии, нет нужных компонентов и нет способов их получить.

Так каким же образом вирус может существовать и размножаться? Он использует для этого энергию и ресурсы наших клеток. Но самое главное - для своего размножения он использует процессы, происходящие в наших клетках. Если мы попытаемся остановить эти процессы, то в первую очередь навредим самим себе. Поэтому против бактерий (которые довольно сильно от нас отличаются) существует масса лекарств, многие из которых действуют без разбору на все бактерии, а против вирусов такие лекарства создать невозможно.

Конечно, вирусы не могут идеально маскироваться под наши нормальные процессы - ведь им необходимо изменить их так, чтобы в результате этих процессов получалось не то, что было задумано, а новые вирусы. К тому же генетическая информация многих вирусов кодирует уникальные для вируса белки, которые не существуют в наших клетках. Но все же для того, чтобы создать лекарство против вируса, нужно досконально разобраться, как и в чём его процессы отличаются от наших. Это не просто, но возможно. Например, за последние 20 лет было найдено больше 20 лекарств против HIV. Это очень хороший результат, учитывая что 20 лет назад мы об этом вирусе не знали почти ничего. Все эти лекарства нарушают разные процессы, специфичные именно для этого вируса. Как работают эти лекарства?

Первый класс лекарств нарушает превращение РНК в ДНК. Как я говорил пару постов назад, в обычных клетках этот процесс не происходит. Второй класс лекарств нарушает встраивание вирусной ДНК в геном - обычные клетки такими вещами не занимаются. Третий класс лекарств ингибирует специфическую нарезку большого вирусного белка на более мелкие части - тут все дело в том, что нарезка такая очень специфична и тоже отличается от похожих процессов человеческой клетки. Четвертый класс распознает вирус в процессе связывания с человеческой клеткой и прерывает проникновение вируса внутрь.

Как вы видите лекарства нацелены на конкретные специфические детали, присущие именно вирусу. Но недостатком таких лекарств является то, что они настолько специфично нацелены на HIV, что не будут работать даже против его ближайших родственников.

Поскольку к каждому вирусу требуется индивидуальный подход, то поиск антивирусных лекарств - довольно длинный и дорогой процесс. Над HIV работают сотни крупных (и тысячи мелких) ученых, а общие затраты на исследования уже довольно давно перевалили за 50 миллиардов долларов.