Кагоцел

[shvarz]

Пост обращен, в первую очередь, ко всяким биологам и химикам, так что извините если где-то что-то непонятно.

Я на прошлой неделе был в Институте Эпидемиологии и Микробиологии им. Гамалеи, на территории которого находится компания "Nearmedic". Нам дали тур по компании и рассказали о выпускающемся там препарате Кагоцел, который обладает широким противовирусным эффектом и может использоваться как для лечения, так и для профилактики вирусных инфекций.
На официальном сайте довольно много информации о препарате, включая целую серию научных статей с описанием плацебо-контролированных рандомизированных испытаний препарата на людях.
Препарат является ко-полимером целлюлозы и какого-то растительного полифенола (звучит страшно, но на самом деле довольно безобидно). Химическая его формула приведена на сайте, но для меня это китайская грамота: Натриевая соль сополимера (1→4)- 6- 0- карбоксиметил -β- D-глюкозы, (1→4)- β-D- глюкозы и (21→24)-2,3,14,15,21,24, 29,32-октагидрокси-23-(карбоксиметоксиметил)-7, 10-диметил-4, 13-ди(2-пропил)- 19,22,26,30,31 - пентаоксагептацикло  [23.3.2.2^16.20.0^5.28.0^8.27.0^9.18.0^12.17] дотриаконта-1,3,5(28),6,8(27), 9(18),10, 12(17), 13,15-декаена.

Надо сказать что, хотя на сайте есть статьи с испытаниями Кагоцела на людях, там нет статей (и даже ссылок на них) описывающих преклинические исследования и механизмы действия Кагоцела. В презентации, однако, были показаны данные о том, что in vitro препарат подавлял репликацию гриппа, хотя я их по памяти сейчас и не воспроизведу. Помню только, что в качестве одного из положительных (sic!) контролей там использовался арбидол. В ответ на наш вопрос о том, есть ли данные о том, что Кагоцел действительно вызывает индукцию интерферона, нам сказали, что на мышах immunostaining кишечника показал такую индукцию.
Изобретатели объяснили мне механизм действия препарата следующим образом: Кагоцел активирует TLRs на клетках врожденного иммунитета (innate immunity). Эта его активность, видимо, обусловлена повторяющейся структурой полимера, который имитирует поверхности разных патогенов, но точных механизмов я не услышал. Активация этих клеток происходит преймущественно в кишечно-желудочном тракте, потому что полимер довольно велик, не перевариваем, и потому плохо всасываем. Активация всяких DCs, макрофагов и нейтрофилов ведет к выделению интерферонов. Выделяются они, в основном, в кишечнике, но потом диффундируют и имеют системный антивирусный эффект. На мой вопрос о том, не является ли индукция интерферонов вредной для организма (они все-таки много чего делают с иммунной системой и не только), особенно в случае профилактики (то есть для здорового человека), мне ответили, что вызываемые Кагоцелом уровни интерферона довольно низки и потому безопасны.

Что вы обо всем этом думаете? Внушает ли вам доверие такое описание механизма действия Кагоцела? Если даже мы предположим, что он действительно работает именно так, что вы думаете об общем подходе профилактики вирусных инфекций с помощью некой стимуляции уровня интерферонов в организме? Может ли она быть действительно безопасна или при безопасных уровнях интерферон непременно окажется неэффективным? Короче говоря, любые соображения по этой теме приветствуются.

Comments

[sagarasousuke.livejournal.com]

Конкретно про этот препарат ничего сказать не могу.

Сам живу на периодических инъекционных курсах пептидогликанов (иммуномакс), субъективно: с ними сильно лучше чем без них (конкретная симптоматика и общее самочувствие). Объективно: после курса терапии иммунограмма показывает значительные изменения.

Насколько эффективны подобные препараты per os (а у кагоцела заявлена таблетированная форма) - даже не возьмусь предполагать. Опять-таки - по назначению врача, заявленный отпуск без рецепта вызывает здоровые опасения...

-----
В качестве иллюстрации выдержка из данных по "Иммуномаксу" (подчеркну, в/м инъекционная форма):

Иммунофармакологические механизмы действия препарата состоят в том, что он активирует следующие звенья иммунной защиты:
— NK-клетки, которые через 2–3 ч после воздействия препарата усиленно экспрессируют молекулы активации CD69; цитолитическая активность NK-клеток возрастает в 3 раза;
— циркулирующие моноциты через 2–4 ч после активации препаратом начинают секретировать цитокины: интерлейкин−8, интерлейкин−1-бета и фактор некроза опухоли альфа;
— нейтрофильные гранулоциты активируются вследствие активации моноцитов, прямого действия на нейтрофильные гранулоциты препарат не оказывает; секретируемый моноцитами интерлейкин−8 вызывает активизацию нейтрофильных гранулоцитов, которая отчетливо проявляется через 24 ч после воздействия препарата;
— тканевые макрофаги, что проявляется в изменении морфологии этих клеток, усилении продукции бактерицидных субстанций, изменении активности 5'-нуклеотидазы;
— образование антител против чужеродных антигенов, растворимых и корпускулярных.

[yurilax.livejournal.com]

В моём понимании иммуностимулирующий препарат не совсем корректно называть "противовирусным".

Мне кажется, для того, чтобы препарат квалифицировать как "противовирусное средство", он должен прямым образом ингибировать пролиферацию некоего вируса или разных вирусов. Или напрямую убивать их.

http://en.wikipedia.org/wiki/Antiviral_drug


Иммуностимуляторов же достаточно много. Вон, тот же Тимоген - российский пептид, стимулирующий пролиферацию Т-клеток.

[shvarz.livejournal.com]

А в каких ситуациях вы его принимаете?
Что такое иммунограмма?

Я быстро глянул на сайт "Иммуномакс" и на сайте примерно такая же фигня, что и на Кагацеловском - публикации начинаются сразу с испытаний на человеке и ссылок на преклинические работы в статьях быстрый взгляд тоже не обнаружил. Что наводит на сомнения в том, что он действительно вызывает те эффекты, которые заявлены в описании.

[shvarz.livejournal.com]

Ну, если он действует действительно так, как заявлено, то ничего плохого в назывании его противовирусным препаратом нет - интерфероны действуют преймущественно против вирусов, антибактериальному ответу они могут даже и помешать.

Иммуностимуляторов много в России. Во всем остальном мире они отсутствуют (ну может есть один-два для каких-то специфических случаев). Что наводит на определенные размышления :)

[terrink.livejournal.com]

Механизм кажется вполне правдоподобным.
А вот это рассуждение вызывает большое недоверие:
"Активация всяких DCs, макрофагов и нейтрофилов ведет к выделению интерферонов. Выделяются они, в основном, в кишечнике, но потом диффундируют и имеют системный антивирусный эффект. На мой вопрос о том, не является ли индукция интерферонов вредной для организма (они все-таки много чего делают с иммунной системой и не только), особенно в случае профилактики (то есть для здорового человека), мне ответили, что вызываемые Кагоцелом уровни интерферона довольно низки и потому безопасны."
Либо уровень интреферона низкий и безопасный, тогда не будет и "системного антивирусного эффекта". Либо уровень достаточный для противовирусного действия, и это не может быть безопасно.
Иммунная система устроена, как система сдержек и противовесов. Любое терапевтическое вмешательство должно происходить с пониманием, что, усиливая одно звено, мы проваливаем другое. К этому должны быть ясные показания. А просто так поднимать выработку интерферона "чтоб было погуще" мне представляется бессмысленным.

[yurilax.livejournal.com]

Ну да, в России много разных чудодейственных препаратов. :)

Но в принципе есть и легитимные тому причины - вывести препарат на рынок в России стоит на порядки меньше и занимает в разы быстрее. Более того, многие российские авторы не защищали свои разработки американским и/или европейским патентом. Но даже те кто защищали - пока российский препарат положительно зарекомендует себя в российской медицинской практике, глядишь, и половина его патентной жизни пройдёт. А там уже американским разработчикам становится просто невыгодно тратить сотни миллионов долларов и 5-8 лет на получение FDA approval - инвестиции не окупятся.

[mindfie1d.livejournal.com]

что мешает полить этим снадобьем те же DC или макрофаги с полной радугой TLRs и поглядеть активацию IFNg? А потом сделать например siRNA silenсing конкретных TLR кандидатов?

Вообще если этот полимер действительно активирует TLRx на антиген-семплирующих клетках, кто вряд ли это ограничивается синтезом только IFNg. Возможно повышение, например, TNF что может привести к general proinflammatory environment in PPs и проч., а это, как известно, может быть чревато всякими неприятными побочными сюрпризами вплоть до IBD (ну это я фантазирую уже). Баланс там довольно хрупкий, к сожалению.

Лажа какая-то

[villise.livejournal.com]

Интересно, как они доказывали, что интерфероны диффундируют из кишечника в системный кровоток?
Конечно, противовирусное действие опосредованное, препарат можно заявлять только как иммуномодулятор (ага, как ноотропы и гепатопротекторы, существующие лишь в России).
И что-то я не вижу в исследованиях ни одного лабораторного показателя. Трудно было хотя бы иммунный статус больных сравнить?
Короче, без анализов об эффективности ничего не могу сказать. От гриппа очень много спонтанных быстрых выздоровлений.
http://www.rlsnet.ru/tn_index_id_21836.htm

[russian-o.livejournal.com]

"Клинические испытания" там курам на смех. Невозможно серьезно это обсуждать. Очередной фуфломицин, скорее всего.

Я тут посетил недавно курсы по регистрации лекарств, клиническим испытаниям и drug development в EPFL. После этого подобные препараты вызывают только кривую ухмылку :-/.

[sagarasousuke.livejournal.com]

На сайте там, мнэ-э, действительно "продажники" порезвились.
Но в паре статей там можно было найти количественные исследования по состоянию клеточного иммунитета с контролем и каким-то из традиционных препаратов. Хотя, опять-таки - нарисовать можно что угодно :)

Иммунограмма - количественное исследование, позволяющее оценить состояние иммунной системы. В т.ч. клеточные и гуморальные факторы, антитела к тканевым антигенам, чувствительность к иммунотропным препаратам.

В конкретном случае - как иммунитет проседает ниже плинтуса, так и приходится по причине вылезания хроники. Противовирусная терапия + иммуномодуляторы.
Пока жив (тм)

[shvarz.livejournal.com]

Иммунограмма - количественное исследование, позволяющее оценить состояние иммунной системы. В конкретном случае - как иммунитет проседает ниже плинтуса, так и приходится

Иммунная система слишком сложна, чтобы ее общее состояние можно было выразить какими-либо численными значениями (за исключением очень серьезных нарушений) - ее деятельность невозможно описать суммированием некоего набора цифр (по-крайней мере на уровне сегодняшней науки). Что наводит на мысль о том, что вас обманывают. Даже если предположить, что иммунограмма действительно меряет некие параметры общей активации иммунной системы, то их низкое значение должно быть нормой у здорового человека. В иммунной системе всегда есть баланс между уничтожением инфекций и неспецифической атаки собственных здоровых клеток. Если вы в отсутствие инфекции активируете иммунную систему, то вы стимулируете ее к аутоиммунному заболеванию.

[shvarz.livejournal.com]

Тем не менее это не объясняет такого отличия между США (1-2 препарата) и Россией (больше 100 препаратов). Особенно если учесть колоссальную разницу в уровне биомедицинской науки и биофармацевтической промышленности.
Сложность же вывода препарата на рынок обусловлена не некими искуственно-поставленными препонами, а необходимостью строго доказывать его безвредность и эффективность. То, что в США эта сложность высока, а в России низка говорит об уровне доказательств необходимых в этих странах.

[shvarz.livejournal.com]

Либо уровень интреферона низкий и безопасный, тогда не будет и "системного антивирусного эффекта". Либо уровень достаточный для противовирусного действия, и это не может быть безопасно.

Вот мне тоже так кажется, но хорошо это услышать от кого-либо еще.

Иммунная система устроена, как система сдержек и противовесов.
Ага, в данном случае можно как минимум предположить, что усиливая антивирусный Th1 ответ интерферонами, мы снижаем Th2 ответ (бактерии, гельминты,...). Этот их эффект хорошо известен.

[shvarz.livejournal.com]

Вроде как они это делали, хотя данных я не видел - это был ответ на вопрос.

С TNF - да, я именно это и имел в виду. Активируя врожденную иммунную систему можно за нефиг делать вызвать всякое неспецифичное воспаление.

Re: Лажа какая-то

[shvarz.livejournal.com]

Ну, наверно можно померять их концентрацию в крови после приема препарата? Я вообще не знаю, насколько далеко интерфероны могут диффундировать. Я бы подумал, что не очень, потому что рецепторы для них находятся практически на всех клетках, особенно в системе кровообращения.

Анализы эффективности у них там как-раз есть, в виде контролируемых клинических испытаний.

[shvarz.livejournal.com]

Ну, p<0.05 они получили, так что почему курам на смех?

[sagarasousuke.livejournal.com]

К сожалению, не в отсутствие. И по назначению.

А давайте вообще анализов не делать - человеческий организм слишком сложная система и далее по тексту ;)

Но возвращаясь к исходной теме - в случае приведенного в пример конкретного препарата (иммуномодулятора) воздействие имеет место быть. Т.е. в случае показаний назначение таких препаратов возможно и дает эффект.

Что же касается продвигаемых препаратов в таблетированной форме без рецепта - отношусь со здоровым подозрением.

[surok.livejournal.com]

И ещё повышается риск неспецифических воспалений.

Следует ожидать, что пероральный препарат, обладающий описанным механизмом действия, будет действовать локально. У естественных интерферонов еще и период полураспада маленький.

[shvarz.livejournal.com]

А давайте вообще анализов не делать - человеческий организм слишком сложная система и далее по тексту ;)

Мы сейчас можем делать офигительное количество самых разных анализов для людей. К сожалению с интерпретацией большинства из них все еще проблемы, а реальную пользу (выражающейся в том, насколько анализ позволяет впоследствии изменить ситуацию, а не просто сообщить что именно с человеком не так) из них приносит вообще ничтожный процент.

Если хотите, приведите пример анализов входящих в иммунограмму и того, как именно они интерпретируются - я думаю суммарной экспертизы присутствующих хватит для того, чтобы прикинуть хотя бы даже теоретическую возможность того, что эти анализы действительно отражают состояние иммунной системы.

[tryptophobe.livejournal.com]

А каким статтестом они пользовались? В целом у меня это вызывает недоверие - главным образом широкий спектр действия. Если бы они говорили, что это неспецифический иммуномодулятор, который обладает сопутствующей противовирусной активностью - ОК. Но тут встает вопрос о побочных эффектах, как справедливо заметили выше. Отсутствие ин витро данных доверия тоже не прибавляет, хотя работа не такая и сложная - штаммы вирусов в Гамалее есть, культуры - тоже не проблема, ЦПД оценить несложно, титр посчитать - тоже. Я сталкивался с ситуацией, когда препарат работал на людях и мышах, а в культуре получалась какая-то лажа, и механизмов никто толком не понимал. Поэтому насчет прямого противовирусного действия - еще раз, стремно. И как насчет широкой активации TLR? Вирусные инфекции - это все-таки 3, 7, 8, 9, плюс PRR. А они распознают несколько другие структуры. "Требуются дополнительные исследования" (с)

[russian-o.livejournal.com]

Да ты видел какие там выборки? Их в Европе или Штатах с такими преклиникалс и "Phase II" близко бы не подпустили к регистрации. Они еще второй фазы нормально не сделали, а уже в аптеках его толкают. Потом, 0.05 очень слабый порог, особенно, для таких расплывчатых показателей, по которым они меряли. Да и еще надо разобраться, как они считали. Разница 4 и 8 в группах по сотне как-то неубедительна. На самом деле, многие препараты не проходят третей фазы, там где большие выборки, даже если 2я дает позитивные результаты.

Статистику

[terrink.livejournal.com]

Иммунограмма, по крайней мере, в России - классический тест при патологии иммунной системы. Ему студентов учат, его в поликлиниках назначают. Это не Мерамед выдумал, и это не какая-нибудь "диагностика пищевой аллергии по крови". То есть не факт, что иммунограмма всегда так уж информативна (и врачи это понимают), но это обшепринятый тест а неимением ничего лучшего.
Вот тут описана общая идея:
http://www.eurolab.ua/eurolab/pricelist/tests/173/174/562/

[shvarz.livejournal.com]

При патологии - конечно. Я поэтому и оговорился насчет "серьезных нарушений". Но вот детектировать таким образом "снижение иммунитета" у среднего здорового человека... - очень сомневаюсь что такой тест на это способен. "Повышение" - при болезни, может быть...

[lunarrainbow.livejournal.com]

Егор, у меня сугубо практический вопрос.
Кагоцел: все-таки да или нет?

[shvarz.livejournal.com]

Не понял вопроса. Мы вроде как раз именно это тут и пытаемся выяснить.